ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Το αναπνευστικό σύστημα περιλαμβάνει τους πνεύμονες και ένα σύστημα από αεραγωγούς (τραχεία, βρόγχους, βρογχιόλια) που συνδέουν τον πνευμονικό ιστό με το εξωτερικό περιβάλλον. Ως εκ της φύσης του, επομένως, το αναπνευστικό σύστημα είναι ανοικτό στο εξωτερικό περιβάλλον. Υπολογίζεται ότι σε κατάσταση ηρεμίας, περισσότερα από 8500 λίτρα αέρα περνούν ημερησίως μέσα από τις αεροφόρους οδούς. (374 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 4ο, Τόμος 20ος, Οκτώβριος – Δεκέμβριος 2007) .

Περιλαμβάνονται δε χυμικοί παράγοντες και κύτταρα της μη-ειδικής (innate immunity) και ειδικής (adaptive immunity) ανοσίας που κινητοποιούνται για την εξουδετέρωση του με οιονδήποτε τρόπο εισελθόντος στους ιστούς ξένου βιολογικού παράγοντα6. Η έννοια του μη-ειδικού αμυντικού συστήματος αναφέρεται στη στερεότυπη κινητοποίηση των ίδιων πάντοτε αμυντικών μηχανισμών για την εξουδετέρωση του ξένου βιολογικού παράγοντα ανεξάρτητα από την ιδιαίτερη αυτού φύση. Η έννοια του ειδικού αμυντικού συστήματος αναφέρεται στην κινητοποίηση ειδικών για κάθε ξένο βιολογικό παράγοντα αμυντικών μηχανισμών που δεν υπήρχαν εξ’ αρχής αλλά αναπτύχθηκαν επ’ ευκαιρία προηγούμενης εισόδου του ίδιου βλαπτικού παράγοντα στον οργανισμό. Στα ειδικά δηλαδή αμυντικά συστήματα υπάρχουν τα στοιχεία της «ειδικότητας» (specificity) και της «μνήμης» (memory) κατά του εισελθόντος στον οργανισμό ξένου βιολογικού παράγοντα.

1. Μη-ειδικά αμυντικά συστήματα

1.1. Χυμικοί παράγοντες

Τα μη-ειδικά χυμικά αμυντικά συστήματα περιλαμβάνουν ένα σύνολο βιομορίων με βακτηριοκτόνες ή αντι- ιικές ιδιότητες καθώς και μόρια που με την προσκόλληση τους πάνω στον βλαπτικό παράγοντα, διευκολύνουν την αναγνώριση (οψωνινοποίηση) και φαγοκυττάρωση του από τα φαγοκύτταρα. Στην πρώτη ομάδα ανήκουν το συμπλήρωμα, η μουραμιδάση, οι ιντερφερόνες (Interferons, IFN), αντιμικροβιακά πεπτίδια και η λακτοφερρίνη. Στην δεύτερη ομάδα ανήκουν πρωτεΐνες οξείας φάσε- ως, παράγοντες του συμπληρώματος, η συνδεόμενη με λιποπολυσακχαρίτη (lipopolysacharide, LPS) πρωτεΐνη (LPS-Binding Protein, LBP) και οι κολλεκτίνες. Οι τελευταίες ανήκουν στην κατηγορία των λεκτινών, έλαβαν δε την ονομασία τους από την παρουσία στο μόριό τους μιας ουράς ανάλογης του κολλαγόνου (collectin = collagen + lectin). Στις κολλεκτίνες του αναπνευστικού συστήματος ανήκουν οι επιφανειοδραστικές πρωτεΐνες (surfactant proteins, SP)-D και SP-A. Η SP-A συνδέεται με το LPS και επάγει την φαγοκυττάρωση των Gram(-) βακτηρίων από τα κυψελιδικά μακροφάγα ενώ η SP-D δεν επάγει την φαγοκυττάρωση αλλά ασκεί τη δράση της στην υγρή φάση των αεραγωγών. Η άμυνα που ασκείται με όλους τους παραπάνω παράγοντες συνιστά τη μη-ειδική χυμική ανοσία7.

1.2. Κύτταρα

Στα μη-ειδικά κυτταρικά αμυντικά συστήματα του αναπνευστικού δένδρου εντάσσονται (α) τα επιθηλιακά κύτταρα των αεραγωγών, (β) κύτταρα που έχουν την ικανότητα φαγοκυττάρωσης (φαγοκύτταρα) όπως τα ουδετερόφιλα και ηωσινόφιλα πολυμορφοπύρηνα, τα μονοκύτταρα και μακροφάγα, (γ) κύτταρα «φυσικοί φο- νείς» (Natural Killer Cells, NΚ-κύτταρα), (δ) κύτταρα που προάγουν τον μηχανισμό της κοινής φλεγμονής όπως τα βασεόφιλα και μαστοκύτταρα, και (στ) κύτταρα αντιγονο- παρουσιαστές (Antigen Presenting Cells, APCs) όπως τα δενδριτικά κύτταρα. Η άμυνα που ασκείται με τα κύτταρα αυτά φέρεται και ως μη-ειδική κυτταρική ανοσία7.

Υποδοχείς αναγνώρισης μοριακών σχηματισμών

Για την αναγνώριση των παθογόνων μικροοργανισμών, τα κύτταρα της μη-ειδικής ανοσίας διακρίνουν μοριακούς σχηματισμούς κοινούς σε μεγάλες ομάδες μικροοργανισμών που αντιπροσωπεύουν οντογενετικά διατηρημένες δομές ή προϊόντα του μεταβολισμού των μικροβίων. Οι σχηματισμοί αυτοί δεν παρουσιάζουν αντιγονική μεταβλητότητα στην πάροδο των χρόνων, θεωρούνται απαραίτητοι για την επιβίωση και την παθογονικότητα των μικροβίων ενώ δεν υπάρχουν στον ανθρώπινο οργανισμό και είναι γνωστοί ως «μοριακοί σχηματισμοί συνδεόμενοι με την παθογονικότητα» (pathogen-associated molecular patterns, PAMPS). Η αναγνώριση των PAMPs γίνεται μέσω υποδοχέων που φέρονται ως «υποδοχείς αναγνώρισης μοριακών σχηματισμών» (pattern-recognition receptors, PRRs) και διακρίνονται σε διαλυτούς (ΜΒL, Mannan-binding lectin; CRP, C-Reactive protein; SAP, Serum Amyloid Protein; LBP, LPS-binding protein,), μεμβρανικούς (CD14; Macrophage mannose receptor; Macrophage scavenger receptor; MARCO, Macrophage Receptor with Collagenous structure) και ενδοκυττάριους (PKR, dsRNA-activated protein kinase). Η αναγνώριση των PAMPs από τους αντίστοιχους PRRs επάγει την φαγοκυττάρωση των μι- κροοργανισμών και την ενεργοποίηση ενδοκυττάριων μονοπατιών σηματοδότησης που οδηγούν στην παραγωγή κυτταροκινών ή την επαγωγή μορίων προσκόλλησης και συν-διεγερτικών μορίων6,8,9.

Υποδοχείς Toll-like

Τα τελευταία χρόνια στην κατηγορία των PRRs έχουν αναγνωρισθεί και ενταχθεί οι λεγόμενοι Toll-like υπο- δοχείς (Toll-like Receptors, TLRs)9,10. Οι υποδοχείς αυτοί είναι διαμεμβρανικές πρωτεΐνες που μοιάζουν με αυτούς που έχουν περιγραφεί στα φαγοκύτταρα της μύγας των φρούτων Drossophila Toll. Οι υποδοχείς αποτελούνται από έναν πλούσιο σε λευκίνες εξωκυττάριο τομέα, ένα βραχύ διαμεμβρανικό τμήμα και έναν ενδοκυττάριο τομέα που φέρει πολλές ομολογίες με τον ενδοκυττάριο τομέα του υποδοχέα της ιντερλευκίνης (Interleukin, IL)-1β, λόγος για τον οποίο ο ενδοκυττάριος τομέας των TLRs φέρεται και ως «Toll/IL-1-Receptor» (TIR) ή απλά ως «TIR τομέας»11,12.

Στον άνθρωπο, έχουν καλά αναγνωρισθεί ένδεκα διαφορετικοί τύποι TLRs που αναγνωρίζουν ειδικά PAMPs. Οι TLR-1 και TLR-2 σχηματίζουν ένα ετεροδιμερές που αναγνωρίζει τα βακτηριακά τρι-ακετυλο-λιποπεπτίδια των Gram(+) βακτηριδίων, ενώ οι TLR-2 και TLR-6 σχηματίζουν ένα άλλο ετεροδιμερές που αναγνωρίζει τα δι-ακετυλο-λιποπεπτίδια των Gram(+) βακτηριδίων. Οι TLR-4 σχηματίζουν ένα ομοδιμερές που αναγνωρίζει τους LPS των Gram(-) βακτηριδίων, ενώ οι TLR-5 είναι ένα μονομερές που αναγνωρίζει τις βλεφαρίδες των Gram(-) βακτηριδίων12. Όλοι οι παραπάνω αναφερθέντες τύποι TLRs εκφράζονται στην εξωτερική επιφάνεια των κυττάρων εκτός των TLR-3, TLR-7, TLR-8 και TLR-9 που εκφράζονται στην εσωτερική επιφάνεια των λυσοφαγοσωμίων και αναγνωρίζουν δομές των φαγοκυτταρωθέντων παθογόνων. Οι TLR-3 αναγνωρίζουν το διπλής έλικας RNA (dsRNA, double stranded RNA) των ιών, οι TLR-7 αναγνωρίζουν τις ιμιδαζολ-κινολλίνες, οι TLR-8 και TLR-9 αναγνωρίζουν το μονής έλικας RNA (ssRNA, single strand RNA) και το μη-μεθυλιωμένο βακτηριακό CpG DNA, αντίστοιχα12,13. Οι TLR-10 και TLR-11 βρίσκονται ακόμη υπό διερεύνηση αν και έχει λεχθεί ότι οι TLR-11 αναγνωρίζουν τα ουρο-παθογενετικά βακτήρια14.

Οι TLR-4 έχουν ιδιαίτερα μελετηθεί. Εκφράζονται στην εξωτερική επιφάνεια των κυττάρων, ωστόσο το σχηματιζόμενο ομοδιμερές έρχεται σε επαφή με πρόσθετα μόρια με τα οποία αποτελεί ένα ιδιόμορφο σύνολο, «το εξωτερικό σύμπλεγμα». Το σύμπλεγμα αυτό απαρτίζεται από τον TLR, την μεμβρανική πρωτεϊνη MD-2, το μόριο CD14, την LBP, και το LPS. H MD-2 είναι μια πρωτεΐνη που εκκρίνεται από το υποκείμενο κύτταρο και λειτουργεί ως γέφυρα για να συγκρατεί τις δύο αλύσους του ομοδιμερούς TLR12,13. Το CD14 είναι μια GPI-πρωτεΐνη (GPI, Glycosyl-Phosphatidyl-Inositole) που επίσης παράγεται από το υποκείμενο κύτταρο και λειτουργεί ως αποδέκτης μορίων πλούσιων σε λυσίνες (LRRs, Lysine Rich Repeats). Το μόριο αυτό προσκολλάται στις αλύσους του TLR και προάγει την ενεργοποίηση του υποδοχέα παρουσία του μικροβιακού PAMP ή του συνδέτη του. Τα άλλα μόρια που εμπλέκονται στο αναφερθέν σύμπλεγμα, η LBP και το LPS, προσκολλώνται στο CD14 μόριο προάγοντας την ενεργοποίηση του υποδοχέα13,12.

TLRs εκφράζονται στα κύτταρα πολλών ιστών και οργάνων. Στο αναπνευστικό σύστημα, κύτταρα με αυξημένη έκφραση TLRs είναι τα μακροφάγα, τα δενδριτικά κύταρα, τα Β-λεμφοκύτταρα, και τα επιθηλιακά κύτταρα των αεραγωγών5. Μερικές νοσολογικές οντότητες του αναπνευστικού συστήματος όπως το βρογχικό άσθμα χαρακτηρίζονται από αυξημένη έκφραση TLRs στα παραπάνω κύτταρα15. Η υπερέκφραση ενός δεδομένου τύπου TLR εξαρτάται από το ποσόν του αντίστοιχου PAMP που βρίσκεται στην φλεγμονώδη περιοχή. Από την άλλη πλευρά, η έκφραση των TLRs μπορεί να επηρεάζεται από τη συγκέντρωση ορισμένων κυτταροκινών και χημειοκινών. Ειδικότερα, η IFNγ, η IL-1, IL-4, IL-2 και IL-15, ο παράγοντας νέκρωσης των όγκων-άλφα (Tumor Necrosis Factor α, TNFα), ο επάγων τον σχηματισμό κοκκιο- και ή μονοκυτταρικών αποικιών παράγοντας (Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor, GM-CSF), ο παράγοντας που επάγει το σχηματισμό μονοκυτταρικών αποικιών (Macrophage Colony Stimulating Factor, M-CSF), και ο παράγοντας που αναστέλλει την κίνηση μακροφάγων (Macrophage Inhibitory Factor, MIF), βρέθηκαν να επηρεάζουν με διαφορετικό μηχανισμό την έκφραση των TLRs στα διάφορα κυτταρικά υποστρώματα13,16,17.

Εικόνα 1. Σηματοδοτικά μονοπάτια των TLR s.Η ενεργοποίηση των TLRs πυροδοτεί διάφορα σηματοδοτικά μονοπάτια που οδηγούν στην επαγωγή γονιδίων που ενέχονται στην άμυνα του οργανισμού. Το πρώτο μόριο που συμμετέχει στη μετάδοση του σήματος είναι η πρωτεΐνη MyD88 που αφενός έρχεται σε επαφή με τον TLR αφετέρου αντιδρά με την κινάση IRAK-4 που με τη σειρά της αντιδρά με τον παράγοντα TRAF6. Η δημιουργία του συμπλόκου MyD88-IRAK4-TRAF6 σηματοδοτεί μια σειρά γεγονότων που θα οδηγήσουν τελικά στην ενεργοποίηση του NF-kB ή του ΑΡ 1. Το μονοπάτι που ξεκινάει από τη MyD88 και οδηγεί στην ενεργοποίηση του NF-kB και του ΑΡ1 μπορεί να πυροδοτηθεί από όλους τους TLRs εκτός από τον TLR3 και είναι γνωστό ως κλασικό μονοπάτι μετάδοσης σήματος. Ωστόσο, ο TLR3, ο TLR4, ο TLR7, ο TLR8 και ο TLR9 μπορούν να ενεργο- ποιήσουν εναλλακτικά μονοπάτια που τελικά θα οδηγήσουν στην παραγωγή IFNβ. TLR, Toll-like Receptor; MyD88, Myeloid Differentiation factor-88; IRAK, IL-1-associated kinase; TRAF6, Tumor Necrosis Factor Receptor-Activating Factor-6; NF-κB, Nuclear Factor-κB; MAP3K, Mitogen-Activated Phosphokinase- 3; AP-1, Activator Protein-1; TRIF, TIR domain-containing adapter inducing IFNβ; RIP: Receptor-interacting protein; IRF: Interferon Regulatory Factor.

Η σύνδεση του PAMP με τον αντίστοιχο TLR οδηγεί στην ενεργοποίηση του υποκείμενου κυττάρου. Βασικοί σταθμοί στην ενεργοποίηση αυτή αποτελούν η ενεργοποίηση του παράγοντα MyD88 (Myeloid Differentiation factor), της πρωτεϊνης IRAK (IL-1 receptor-associated kinase) και του πρωτεϊνικού συμπλέγματος TRAF6 (TNF receptor-associated factor 6). Το ενεργοποιημένο σύμπλεγμα TRAF6 μπορεί να οδηγήσει στην ενεργοποίηση της κινάσης MAP3K (Mitogen-activated protein kinase 3) που με τη σειρά της θα οδηγήσει στην ενεργοποίηση του μεταγραφικού παράγοντα NF-κΒ (Nuclear factor- κΒ), ή στην ενεργοποίηση δύο προσαρμοστικών μορίων που θα οδηγήσει στην ενεργοποίηση του μεταγραφικού παράγοντα ΑΡ-1 (activator protein-1). Ο μεταγραφικός παράγοντας ΝF-κB εισέρχεται στον πυρήνα του κυττάρου και ενεργοποιεί τα γονίδια που κωδικοποιούν για την παραγωγή προ-φλεγμονωδών κυτταροκινών κυρίως των TNF, IL-1, IL-6, IL-8 και ΙL-12. Ο μεταγραφικός παράγοντας ΑΡ-1 εισέρχεται στον πυρήνα και κωδικοποιεί για τη σύνθεση πρωτεϊνών που εμπλέκονται στο στρες και τον κυτταρικό θάνατο. Ωστόσο, το υποκείμενο κύτταρο μπορεί να ενεργοποιηθεί και με εναλλακτικές οδούς ενερ- γοποίησης από τον ΤLR και να οδηγήσει στην παραγωγή IFN ή στην αυξημένη παραγωγή μορίων προσκόλλησης και μορίων συνδιέγερσης18,19 (Εικόνα 1).

Επιθηλιακά κύτταρα των αεραγωγών

Τα επιθηλιακά κύτταρα των αεραγωγών δεν συνιστούν κλασικά κύτταρα του ανοσολογικού συστήματος, αποτελούν ωστόσο την πρώτη γραμμή άμυνας του αναπνευστικού συστήματος20. Διακρίνονται στα κροσσωτά επιθηλιακά κύτταρα των ανώτερων αναπνευστικών οδών, τα Clara κύτταρα των μικρών αεραγωγών και τα επιθηλιακά κύτταρα τύπου ΙΙ των κυψελίδων. Με τη συνδυασμένη κίνηση των κροσσών τους απομακρύνουν τον βλαπτικό παράγοντα. Παράλληλα, με την έκφραση διαφόρων PRRs και TLRs αναγνωρίζουν δομές παθογόνων και απελευθερώνουν μικρά ανιονικά και κατιονικά αντιμικροβιακά πεπτίδια και αντιμικροβιακές πρωτεΐνες που δρουν ως «ενδογενή αντιβιωτικά» για την τοπική εξουδετέρωση εισπνεόμενων βλαπτικών παραγόντων, αλλά και κυτταροκίνες, χημειοκίνες και χημειοτακτικούς παράγοντες που επάγουν την προσέλκυση κυττάρων της ειδικής και μη-ειδικής ανοσίας και την τοπική έκλυση φλεγμονωδών αντιδράσεων (Πίνακες 1 και 2)5. Στην πλειονότητα, ωστόσο, των περιπτώσεων, η τοπική αντιμετώπιση των εισπνεόμενων βλαπτικών παραγόντων (έως 1010 σωματίδια/ημέρα) από τα επιθηλιακά κύτταρα των αεραγωγών, επιτυγχάνεται χωρίς την πρόκληση φλεγμονωδών αντιδράσεων που θα βλάψουν τον ξενιστή.

Φαγοκύτταρα

Ουδετερόφιλα Πολυμορφοπύρηνα

Βασική βιολογική αποστολή των ουδετερόφιλων πολυμορφοπύρηνων είναι η φαγοκυττάρωση κάθε σωματιδιακού βιολογικού ή μη υλικού που συναντούν όπως κόκκους, βακτηρίδια, μύκητες, μοριακά ιζήματα (aggregates), άνθρακα, και κολλοειδείς ουσίες. Η αποστολή τους εξασφαλίζεται από τις τέσσερις βασικές ιδιότητες με τις οποίες είναι προικισμένα, την πλαστικότητα, την κινητικότητα, τη ικανότητα φαγοκυττάρωσης και ενδοκυττάριας θανάτωσης και πέψης. Τα ουδετερόφιλα πολυμορφοπύρηνα μετά την έξοδό τους από τον μυελό των οστών, κυκλοφορούν στο αίμα επί 8 ώρες περίπου και στη συνέχεια περνούν στους ιστούς στο ύψος των τριχοειδών, και κινούνται στο διάμεσο χώρο επί 3-4 ημέρες χωρίς να επιστρέψουν ποτέ στην κυκλοφορία21.

Ως εκ της πλούσιας αγγείωσης του, το αναπνευστικό σύστημα και ιδιαίτερα ο πνεύμονας περιέχουν μεγάλο αριθμό ουδετερόφιλων πολυμορφοπύρηνων προσκολλημένων στο αγγειακό ενδοθήλιο (marginal pool; περιθωριακή δεξαμενή). Η προσέλκυση ουδετερόφιλων στο αγγειακό ενδοθήλιο και η έξοδος αυτών στους ιστούς επάγεται με την έκφραση μορίων προσκόλλησης (adhesion molecules) στα ενδοθηλιακά κύτταρα όπως της Ε-σελεκτίνης και του ανοσοσφαιρινικής δομής μορίου ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1), καθώς με την τοπική απελευθέρωση χημειοτακτικών παραγόντων και χημειοκινών τύπου CXC με κύριο εκπρόσωπο την IL-82.

Ηωσινόφιλα Πολυμορφοπύρηνα

Τα ηωσινόφιλα πολυμορφοπύρηνα επιτελούν τέσσερις βασικά λειτουργίες: (α) εμπλέκονται στην άμυνα έναντι παρασίτων με χρησιμοποίηση των πλήρους τοξικών ουσιών περιεχόμενου των ηλεκτρόχροων κοκκίων τους, (β) εκκρίνουν ισταμινάση με σκοπό την εξουδετέρωση της περίσσειας ισταμίνης που ενδεχομένως έχει εκκριθεί από τα βασεόφιλα κύτταρα και τα μαστοκύτταρα, (γ) Εκκρίνουν αρυλ-σουλφατάση, ένα ένζυμο που στοχεύει στην αδρανοποίηση της εκκρινόμενης από τα βασεόφιλα και μαστοκύτταρα βραδέως αντιδρώσας ουσίας της αναφυλαξίας (Slow Reactive Substance-A, SRS-A) και, (δ) έχουν φαγοκυτταρικές ιδιότητες φαγοκυτταρώνοντας κυρίως ανοσοσυμπλέγματα. Η φαγοκυττάρωση βακτηριδίων και μυκήτων δεν είναι από τις κύριες λειτουργίες των ηωσινοφίλων. Επιπλέον, απαντούν σε ειδικά χημειοτακτικά ερεθίσματα που εκλύονται από τα βασεόφιλα, τα μαστοκύτταρα και, κυρίως, τα ενεργοποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα που φέρονται ως «ηωσινοφιλικός χημειοτακτικός παράγοντας της αναφυλαξίας» (eosinophil chemotactic factor of anaphylaxis, ECF-A) καθώς και σε χημειοκίνες τύπου CC με κύριο εκπρόσωπο την ηωταξίνη-1 (eotaxin-1) και το μόριο RANTES (Regulated upon Activation, Normal T cell-Expressed and -Secreted cytokine)21.

Μονοπύρηνα και Μακροφάγα

Το μεγάλα μονοπύρηνα του αίματος ή απλά μονο- πύρηνα μετά την παραγωγή τους από τον μυελό των οστών, εξέρχονται στην αιματική κυκλοφορία και περνούν στους ιστούς στο ύψος των τριχοειδών. Από λειτουργική άποψη, τα μονοπύρηνα έχουν όλες τις βιολογικές ιδιότητες των ουδετερόφιλων πολυμορφοπύρηνων από τα οποία διαφέρουν κυρίως στο ότι έχουν την ικανότητα να φαγοκυτταρώνουν ογκωδέστερα σωματίδια απ’ ότι τα πολυμορφοπύρηνα και στο ότι η κινητικότητά τους και, γενικότερα, η απάντησή τους σε χημειοτακτικά ερεθίσματα είναι κατά πολύ μικρότερη εκείνης των ουδετερόφιλων πολυμορφοπύρηνων. Χημειοκίνες που επάγουν την προσέλκυση μονοπυρήνων είναι οι τύπου CC και κυρίως πρωτεΐνες της οικογένειας MCP (Monocyte Chemoattractant Proteins) και MIP (Macrophage Inflammatory Protein) και η πρωτεΐνη RANTES4.

Τα μακροφάγα των αναπνευστικού συστήματος, όπως και όλων των ιστών, προέρχονται από προβαθμίδες των μεγάλων μονοπύρηνων κυττάρων του αίματος που πέρασαν στους ιστούς. Διακρίνονται σε δύο τύπους, τα κινητά ή πορευτικά που έχουν την ικανότητα να κινούνται μέσα στο διάμεσο χώρο, και τα ακίνητα που είναι καθηλωμένα σε διάφορα σημεία των ιστών. Τα τελευταία διακρίνονται περαιτέρω σε μακροφάγα του παρεγχύματος, μακροφάγα σε θέση ενδοθηλίου και μακροφάγα των ορογόνωνκοιλοτήτων. Ιδιαίτερη σημασία στην ανοσολογία του αναπνευστικού συστήματος έχουν τα κυψελιδικά μακροφάγα που ανευρίσκονται στο εσωτερικό των κυψελίδων και συχνά προβάλλουν προς τον αυλό, καταλαμβάνοντας μια θέση ανάμεσα στα επιθηλιακά κύτταρα που επενδύ- ουν τις κυψελίδες. Μπορούν, ωστόσο, να διασχίζουν τα κυψελιδικά τοιχώματα κατευθυνόμενα προς τα λεμφικά αγγεία, το συνδετικό υπόστρωμα του οργάνου ή και τον υπεζωκότα. Πολύ συχνά, τα μακροφάγα αποπίπτουν και ανευρίσκονται στο ορογονικό υγρό του υπεζωκότα και στις τραχειοβρογχικές εκκρίσεις. Ας σημειωθεί ότι τα κυψελιδικά μακροφάγα αποτελούν περίπου το 95% των λευκών αιμοσφαιρίων των αεραγωγών2.

Από λειτουργική άποψη, τα μακροφάγα επιτελούν τέσσερις βασικές λειτουργίες: (α) φαγοκυτταρώνουν και αποδομούν κάθε ξένο ή ίδιο του οργανισμού νεκρό ή αλλοιωμένο σωματιδιακό υλικό αναγνωρίζοντάς το μέσω TLRs και άλλων PRRs, (β) εκκρίνουν στο περιβάλλον τους οξειδωτικές ρίζες με σκοπό τη θανάτωση βακτηριδίων στο άμεσο περιβάλλον τους. (γ) διασπούν τον ξένο βιολογικό παράγοντα και παρουσιάζουν τμήματα αυτού στην επιφάνειά τους πάνω σε μόρια του μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητος (Major Histocompatibility Complex, MHC) τάξης II, ώστε να αναγνωρισθούν αυτά από τα βοηθητικά Τ-λεμφοκύτταρα (T-Helper lymphocytes, TH), και (δ) εκκρίνουν στο περιβάλλον τους φλεγμονώδεις δια- βιβαστές (inflammatory mediators) για την ανάπτυξη της «φλεγμονώδους αντίδρασης»21. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι τα κυψελιδικά μακροφάγα έχουν περισσότερο ανεπτυγμένη την λειτουργία της φαγοκυττάρωσης σε σχέση με εκείνη της αντιγονο-παρουσίασης για να περιορίζονται οι τοπικά εκλυόμενες φλεγμονώδεις αντιδράσεις και κατ’ επέκταση η ιστική βλάβη22.

Κύτταρα «φυσικοί φονείς»

Τα ΝΚ-κύτταρα είναι ειδικός τύπος λεμφοκυττάρων που χαρακτηρίζεται από την έκφραση του επιφανειακού αντιγόνου CD56 και την απουσία του αντιγόνου CD3 που εκφράζεται στα Τ-λεμφοκύτταρα. Τα 85% των CD56+ ΝΚ-κυττάρων εκφράζουν και το αντιγόνο CD16, ενώ τα 45%-50% εκφράζουν και το αντιγόνο CD57. Φέρουν στο πρωτόπλασμά τους αζουρόφιλα κοκκία με περφορίνη (perforine) και γρανζύμη (granzyme). Η βασική βιολογική αποστολή των ΝΚ-κυττάρων στον οργανισμό είναι η αναγνώριση και λύση κυττάρων που μολύνθηκαν από ιό ή εξαλλάχτηκαν νεοπλασματικά, με απελευθέρωση του περιεχομένου των κοκκίων τους. Ασκούν, επίσης, κυτταροτοξικότητα επαγόμενη από αντίσωμα (antibodydependent cellular cytotoxicity, ADCC) έναντι κυττάρων στόχων μέσω του μορίου CD16 που είναι υποδοχέας για το Fc κλάσμα των αντισωμάτων (FcRIII). Τέλος, έχουν την ικανότητα να παράγουν ανοσορυθμιστικές κυτταροκίνες. Έχει, μάλιστα, αποδειχτεί ότι τα CD56dim NK-κύτταρα εκ- δηλώνουν έντονη φυσική και επαγόμενη από αντίσωμα κυτταροτοξικότητα, ενώ τα CD56bright NK-κύτταρα έχουν ανοσορυθμιστικό ρόλο μετά από διέγερση με IL-223.

Τα ΝΚ-κύτταρα εκφράζουν τους μεμβρανικούς υποδοχείς KIR (Killer Inhibitory Receptor) και CD94/NKG2A και αναγνωρίζουν αντιγόνα MHC τάξης I που εκφράζονται σε όλα τα εμπύρηνα φυσιολογικά κύτταρα με αποτέλεσμα να αναστέλλεται η λύση αυτών. Στα καρκινικά καθώς και στα προσβεβλημένα από ιούς κύτταρα, ωστόσο, μειώνεται ή αναστέλλεται η έκφραση των MHC-I με αποτέλεσμα να μην αναγνωρίζονται από τους παραπάνω υποδοχείς των ΝΚ-κυττάρων και να επάγεται η λύση τους. Σημαντικοί παράγοντες για την προσέλκυση των ΝΚ-κυττάρων στο αναπνευστικό σύστημα είναι οι τύπου CC (MCP1-5, MIP-1, RANTES) και CXXXC (fractalkine) χημειοκίνες.

Βασεόφιλα πολυμορφοπύρηνα και μαστοκύτταρα

Τα βασεόφιλα πολυμορφοπύρηνα και τα μαστοκύτταρα ή σιτευτικά κύτταρα είναι γνωστά για τον ρόλο τους στις αλλεργικές, αναφυλακτικές και φλεγμονώδεις αντιδράσεις24. Τα βασεόφιλα παράγονται στο μυελό των οστών από το προγονικό κύτταρο της μυελικής σειράς, εξέρχονται στην κυκλοφορία και περνούν στους ιστούς. Ορισμένες άωρες μορφές τους (mast cell progenitors, MCPs) που εκφράζουν τον υποδοχέα/κινάση της τυροσίνης c-kit, περνούν στους ιστούς και δίνουν γένεση στα ιστικά μαστοκύτταρα υπό την επίδραση του SCF (stem cell factor) αλλά και άλλων κυτταροκινών όπως της IL-625. Τα ιστικά μαστοκύτταρα διακρίνονται περαιτέρω σε μαστοκύτταρα των βλεννογόνων (mucosal mast cells, MMCs) και του συνδετικού ιστού (connective tissue mast cells, CTMCs). Τα MMCs αναπτύσσονται παρουσία παραγόντων που εκκρίνονται από τα βοηθητικά Τ-λεμφοκύτταρα και μάλιστα κατά τη διάρκεια TH2 ανοσολογικών απαντήσεων όπως οι αλλεργικές αντιδράσεις. Για τα CTMCs δεν φαίνεται να είναι αναγκαία η παρουσία ειδικών επαγωγικών παραγόντων από τα Τ-λεμφοκύτταρα.

Τα βασεόφιλα και τα μαστοκύτταρα φέρουν στην επιφάνειά τους υποδοχείς για το Fc τμήμα των ανοσο- σφαιρινών IgE (FcRI) που με τη σειρά τους αποτελούν υποδοχείς για τον ξένο βιολογικό παράγοντα μέσω των Fab τμημάτων τους. Η σύνδεση του ξένου βιολογικού παράγοντα με τους υποδοχείς αυτούς οδηγεί στην απο- κοκκιοποίηση των κυττάρων και την ελευθέρωση στο περιβάλλον τρυπτάσης και ισταμινοειδών ουσιών. Οι ουσίες αυτές προκαλούν σύσπαση των μετατριχοειδικών φλεβιδίων και διάταση των τριχοειδών για να περιορισθεί έτσι η αιματογενής διασπορά του ξένου παράγοντα και να διευκολυνθεί η έξοδος παραγόντων της μη-ειδικής και ειδικής άμυνας του οργανισμού από την αιματική κυκλοφορία στο σημείο εισόδου του ξένου παράγοντα. Πρόσφατα, ωστόσο, απεδείχθη ότι τα μαστοκύτταρα εκφράζουν υποδοχείς της εκλυτικής ορμόνης της κορτικοτροπίνης (corticotrophin-releasing hormone, CRH) και δύνανται να απελευθερώνουν μεσολαβητές όπως ο αυξητικός παράγοντας του αγγειακού ενδοθηλίου (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF) όχι με αποκοκκιοποίηση αλλά με ενεργοποίηση του υποδοχέα αυτού σε καταστάσεις στρες26.

Σημαντική αύξηση των μαστοκυττάρων του βρογχικού δένδρου παρατηρείται σε ασθενείς με αλλεργικό βρογχικό άσθμα. Στις περιπτώσεις αυτές η έξοδος MCPs στους ιστούς επάγεται από την αλληλεπίδραση των α4β7 και α4β1 ιντεγρινών της επιφάνειας τους με το ανοσοσφαιρινικής δομής μόριο προσκόλλησης VCAM-1 (Vascular cell adhesion molecule-1) που εκφράζεται στο ενδοθήλιο των βρόγχων λόγω της τοπικής φλεγμονής. Η χορήγηση εξουδετερωτικών αντισωμάτων, μάλιστα, έναντι των α4, β7, β1, α4β1 και VCAM-1 μορίων μειώνουν την έξοδο MCPs στο βρογχικό δένδρο σε πειραματικά μοντέλα αλλεργικού άσθματος. Τέλος, σημαντικό ρόλο για την έξοδο των βασεοφίλων στους ιστούς έχει η παρουσία τύπου CC χημειοκινών (MCP1-5, eotaxin-1, eotaxin-2, RANTES)27,28.

Δενδριτικά κύτταρα

Τα δενδριτικά κύτταρα (Dendritic Cells, DC) είναι ισχυρά κύτταρα αντιγονο-παρουσιαστές (professional APCs) και αποτελούν ουσιαστικά τον σύνδεσμο μεταξύ ειδικής και μη-ειδικής ανοσίας29,30. Προέρχονται από τα προγονικά αιμοποιητικά CD34+ κύτταρα το μυελού των οστών και μετά την διαφοροποίησή τους φέρονται στο αίμα και από εκεί στους ιστούς, σε θέσεις που υπάρχει μεγάλη πιθανότητα να συναντήσουν βλαπτικό παράγοντα όπως το δέρμα, το έντερο και οι πνεύμονες, για να διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην επεξεργασία και παρουσίαση του αντιγόνου. Αυτό επιτυγχάνεται με την έκφραση μιας μεγάλης ποικιλίας PRRs. Κατά τη διαδικασία αυτή και υπό την επίδραση τοπικά εκλυόμενων κυτταροκινών, ωριμά- ζουν και διαφοροποιούνται για να εγκατασταθούν τελικά σε θέσεις όπου υπάρχει οργανωμένος λεμφικός ιστός, όπως οι λεμφαδένες, με σκοπό να ενεργοποιήσουν τα ειδικά για το αντιγόνο Τ-λεμφοκύτταρα αλλά και τα Β-, τα ΝΚ- και τα ΝΚΤ κύτταρα. Ανάλογα, μάλιστα, με τον βαθμό ωρίμανσής τους και με το περιβάλλον που θα ευρεθούν μπορούν να κατευθύνουν την ανοσολογική απάντηση σε τύπου ΤΗ1 ή ΤΗ2.31 Έχουν αναγνωρισθεί δύο τύποι δενδριτικών κυττάρων, τα μυελικής προέλευσης και τα πλασμακυτταροειδή.

Τα μυελικής προέλευσης δενδριτικά κύτταρα (DC1) εκφράζουν το αντιγόνο CD11c αλλά όχι το CD123 (υπο- δοχέας της IL-3). Προέρχονται από το μυελικό CD34+ προγονικό κύτταρο με την επίδραση GM-CSF, IL-4 και TNFα και αποτελούν το 0.3%-0.7% των μονοπυρήνων κυττάρων του αίματος. Διακρίνονται στα δενδριτικά κύτταρα Langerhans της επιδερμίδος, στα διάμεσα (interstitial) των ιστών και στα μονοκυτταρικής προέλευσης. Τα τελευταία, παράγονται in vitro από τα μονοκύτταρα του αίματος υπό την επίδραση GM-CSF και IL-4. Στο αναπνευστικό σύστημα, όπως σε όλους τους περιφερικούς ιστούς, απαντώνται τα διάμεσα δενδριτικά κύτταρα. Ανευρίσκονται μεταξύ των επιθηλιακών κυττάρων του βλεννογόνου αλλά και στον περιαγγειακό διάμεσο ιστό. Ορισμένα, μάλιστα, ενδοεπιθηλιακά δενδριτικά κύτταρα χαρακτηρίζονται από την παρουσία κοκκίων Birbeck και ονομάζονται κύτταρα Langerhans κατ’ αναλογία με τα αντίστοιχα της επιδερμίδας32. Όπως συμβαίνει με όλες τις κατηγορίες των μυελικών δενριτικών κυττάρων, ομοίως και αυτά του αναπνευστικού συστήματος ευρίσκονται αρχικά σε άωρη μορφή και ωριμάζουν μετά από ενεργοποίηση των TLR αλλά και άλλων PRR τους από τους αντίστοιχους συνδέτες τους (ligands, L) που μπορεί να είναι δομές μικροβίων αλλά και εισπνεόμενα σωματίδια ή σωματίδια προερχόμενα από αποπτωτικά επιθηλιακά κύτταρα των αεραγωγών. Σε συνθήκες τοπικής φλεγμονής, ωστόσο, αυξάνεται ο αριθμός των δενδριτικών κυττάρων στο αναπνευστικό σύστημα πιθανότατα από προσέλκυση πρόδρομων μονο- κυτταροειδών μορφών υπό την επίδραση χημειοτακτικών παραγόντων (αντιμικροβιακά πεπτίδια, παράγοντας C5a του συμπληρώματος) και χημειοκινών (MCP1-5, MIP-1, RANTES). Ακολουθεί η διαφοροποίηση και ωρίμανση αυτών σε δενδριτικά κύτταρα υπό την επίδραση των τοπικά εκλυόμενων προ-φλεγμονωδών κυτταροκινών (GM-CSF, TNFα). Τα ώριμα δενδριτικά κύτταρα χαρακτηρίζονται από την ισχυρή έκφραση των συνδιεγερτικών μορίων CD40, CD80, και CD86 και αφού μεταφερθούν με τα προσαγωγά λεμφαγγεία στους επιχώριους λεμφαδένες, παράγουν μεγάλες ποσότητες IL-12 καθώς και ειδικές για τα ανοσολογικά παρθένα (naive) Τ-λεμφοκύτταρα χημειοκίνες (MIP-3β) και επάγουν τύπου ΤΗ1 ανοσολογική απάντηση. Η τελευταία, χαρακτηρίζεται από παραγωγή IFNγ και TNFβ από τα CD4+ λεμφοκύτταρα που ενεργοποιούν τα μακροφάγα και τα CD8+ λεμφοκύτταρα.

Τα πλασματοκυτταροειδή δενδριτικά κύτταρα (DC2; plasmacytoid DCs, pDCs) δεν εκφράζουν το αντιγόνο CD11c αλλά χαρακτηρίζονται από το αντιγόνο CD123. Η προέλευσή τους δεν έχει απόλυτα διευκρινιστεί. Θε- ωρείται, ωστόσο, ότι προέρχονται από ένα CD34+ προ- γονικό λεμφικό κύτταρο του μυελού των οστών υπό την επίδραση της IL-3. Αποτελούν το 0.5% των μονοπυρήνων του αίματος και εγκαθίστανται στους λεμφαδένες. Εκφράζουν τα μόρια συνδιέγερσης CD40, CD80, και CD86, το αντιγόνο CD4, τους δείκτες CD36 και CD68 καθώς και τους ειδικούς δείκτες BDCA-2 και BDCA-4. Εκφράζουν, επίσης, μεγάλη ποικιλία TLRs. Τα κύτταρα αυτά έχουν σημαντικές ανοσορυθμιστικές ιδιότητες. Συγκεκριμένα, μετά από διέγερση από ιούς παράγουν IFNα και προκαλούν ΤΗ1 ανοσολογική απάντηση. Μετά από διέγερση με IL-3 επάγουν ΤΗ2 ανοσολογική απάντηση που χαρακτηρίζεται από την παραγωγή των κυτταροκινών IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, και IL-13 που προάγουν την παραγωγή αντισωμάτων, κυρίως τύπου IgE.

2. Ειδικά αμυντικά συστήματα 2.1.

Χυμικοί παράγοντες

Στους χυμικούς παράγοντες της ειδικής ανοσίας του αναπνευστικού συστήματος ανήκουν τα αντισώματα. Πρόκειται για ανοσοσφαιρίνες που εξουδετερώνουν τοπικά τον ξένο βιολογικό παράγοντα αντιδρώντας στερεοχημικά με κάποιον από τους αντιγονικούς του επιτόπους με αποτέλεσμα την ενεργοποίηση του συμπληρώματος, την οψωνινοποίηση ή/και την επαγωγή κυτταροτοξικότητος τύπου ADCC.

Τα αντισώματα του αναπνευστικού συστήματος ανήκουν κυρίως στις IgA και IgG ανοσοσφαιρίνες. Οι IgA ανοσοσφαιρίνες, μάλιστα, βρίσκονται σε ιδιαίτερα υψηλές συγκεντρώσεις στις τραχειοβρογχικές εκκρίσεις. Πρόκειται, κατά κανόνα, για διμερή και σπανιότερα τριμερή μονάδων α2κ2 ή α2λ2 συγκρατούμενων μεταξύ τους με τη συνδετική πρωτεΐνη J αλλά και με ένα μη-ανοσοσφαιρινικό πρωτεϊνικό κλάσμα, το μεταφέρον ή εκκρίνον τμήμα (transport piece ή secretory piece). Το εκκρίνον τμήμα αποτελεί μέρος του υποδοχέα που τα επιθηλιακά κύτταρα του αναπνευστικού δένδρου φέρουν στη μεμβράνη τους για να δεσμεύουν και να μεταφέρουν στο πρωτόπλασμα τους τα ελεύθερα μονομερή IgA μόρια που παράγονται από τα παρακείμενα πλασματοκύτταρα. Τα δεσμευόμενα IgA μόρια ενδοκυτταρώνονται μαζί με τον υποδοχέα. Στο πρωτόπλασμα αποσχίζεται από τον υποδοχέα ένα πεπτίδιο που παρεμβάλλεται μεταξύ δύο μορίων IgA στο ύψος των Fc-κλασμάτων για να τα συγκρατήσει στο σχηματισμό του διμερούς και να αποτελέσει το εκκρίνον τμήμα. Ας σημειωθεί ότι χάρη στο τμήμα αυτό τα IgA περνούν μέσα από το πρωτόπλασμα των επιθηλιακών κυττάρων και εκκρίνονται από αυτά στις βλεννογονικές επιφάνειες χωρίς κατά το πέρασμα τους να υποστούν πρωτεόλυση. Ο βιολογικός ρόλος των IgA αντισωμάτων συνίσταται βασικά στην εξουδετέρωση ιών και βακτηριδίων που έφθασαν στις βλεννογονικές επιφάνειες και προσπαθούν να περάσουν στους ιστούς. Ο οργανισμός χρησιμοποιεί εδώ τα IgA μόρια για να δεσμεύσει τον εισβολέα πάνω στη βλεννογονική επιφάνεια και να διευκολύνει έτσι είτε την απομάκρυνσή του με την απόπτωση της βλέννης είτε τη φαγοκυττάρωση του από τα μακροφάγα του αναπνευστικού δένδρου21.

2.2. Κύτταρα

Στα ειδικά κυτταρικά αμυντικά συστήματα του αναπνευστικού δένδρου ανήκουν τα Β- και Τ-λεμφοκύτταρα που ανευρίσκονται με την μορφή μη-οργανωμένου διάσπαρτου λεμφικού ιστού στη βασική στιβάδα καθώς και μεταξύ των επιθηλιακών κυττάρων των βλεννογόνων των αεραγωγών, αλλά και με την μορφή οργανωμένου λεμφικού ιστού. Πρόκειται για τα λεμφοκύτταρα στους επιχώριους λεμφαδένες αλλά και για συναθροίσεις λεμφοκυττάρων σε σχηματισμούς με δομή και λειτουργία ανάλογη των λεμφαδένων που απαντώνται στον βλεννογόνο της ρινός (nasal associated lymphoid tissue, NALT) και των βρόγχων (bronchus associated lymphoid tissue, BALT) και αποτελούν μέρος του οργανωμένου λεμφικού ιστού των βλεννογόνων (mucosal associated lymphoid tissue, MALT)33,34.

B- λεμφοκύτταρα

Ανευρίσκονται ελάχιστα στο βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα, υπάρχουν ωστόσο άφθονα στον οργανωμένο και μη-οργανωμένο λεμφικό ιστό του αναπνευστικού δένδρου. Ο κύριος ρόλος τους είναι η παραγωγή αντι- σωμάτων αλλά και η συμμετοχή τους στις εξαρτώμενες ή μη από το Τ-λεμφοκυτταρικό σύστημα ανοσολογικές απαντήσεις που αφορούν, κυρίως, στην αντιμετώπιση ιογενών λοιμώξεων του αναπνευστικού2,35,36.

Τ- λεμφοκύτταρα

Το αναπνευστικό σύστημα περιέχει μεγάλο αριθμό βοηθητικών CD4+ και κυτταρολυτικών CD8+ Τ-λεμφοκυττάρων. Τα κύτταρα αυτά αναγνωρίζουν τις γλυκοπρωτεΐνες MHC τάξης II και τάξης Ι, αντίστοιχα, πάνω στα κύτταρα αντιγονο-παρουσιαστές και στη συνέχεια αντιδρούν με τον αντιγονικό επίτοπο μέσω του υποδοχέα τους (T-cell receptor, TcR) που αποτελείται κλασικά από μία α και μία β αλύσους (TcRαβ). Η διπλή αυτή σύνδεση, που υποβοηθείται και από άλλα εκατέρωθεν μεμβρανικά μόρια, οδηγεί: (α) στη διέγερση και έκκριση κυτταροκινών από τα CD4+ κύτταρα που προάγουν τη διαφοροποίηση των Β-κυττάρων σε αντισωματοπαραγωγά πλασματοκύτταρα, αλλά και την παραγωγή κυτταρολυτικών και βοηθητικών Τ-κυττάρων με τον ίδιο ειδικό για τον αντιγονικό επίτοπο TcR στην επιφάνειά τους, (β) στην ενεργοποίηση των CD8+ κυττάρων με αποτέλεσμα την θανάτωση του υποκείμε- νου κυττάρου-στόχου με επαγωγή της απόπτωσης. Η ιδιαιτερότητα του Τ-λεμφοκυτταρικού συστήματος του αναπνευστικού είναι η μεγάλη αναλογία λεμφοκυττάρων TcRγδ συγκριτικά με άλλους ιστούς καθώς και η σχετικά μεγάλη αναλογία CD4-/CD8- TcRαβ λεμφοκυττάρων που είναι πολύ σπάνια σε άλλους ιστούς2,37. Ο ρόλος αυτών των λεμφοκυτταρικών υποπληθυσμών στο αναπνευστικό σύστημα δεν έχει διευκρινιστεί.

Η κυκλοφορία των λεμφοκυττάρων στο αναπνευστικό σύστημα

Σε αντίθεση με τα φαγοκύτταρα που όταν εξέλθουν στους ιστούς δεν επανέρχονται ποτέ στην αιματική κυ- κλοφορία, τα Τ- και Β-λεμφοκύτταρα επανακυκλοφορούν συνεχώς μεταξύ αίματος και λεμφικών οργάνων επαγρυπνώντας και προστατεύοντας τον οργανισμό από τυχόν είσοδο βλαπτικού παράγοντα.

Η είσοδος των λεμφοκυττάρων σε θέσεις όπου υπάρχει οργανωμένος λεμφικός ιστός, εξασφαλίζεται με αλληλεπίδραση μορίων προσκόλλησης που εκφράζονται στα λεμφοκύτταρα αλλά και στα κυβοειδή ενδοθηλιακά κύτταρα των μετατριχοειδικών φλεβιδίων (high endothelial venules, HEV) του λεμφικού ιστού. Η εκλεκτική, μάλιστα, έκφραση συγκεκριμένων μορίων προσκόλλησης εκατέρωθεν, επιτρέπει την εκλεκτική μετανάστευση συγκεκριμένων λεμφοκυτταρικών υποπληθυσμών σε συγκεκριμένες περιοχές του λεμφικού ιστού (homing). Ειδικά για το αναπνευστικό σύστημα, έχει δειχθεί ότι η αρχική επαφή (tethering and rolling) των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων με τα ενδοθηλιακά κύτταρα σε θέσεις BALT εξασφαλίζεται με την αλληλεπίδραση της L-σελεκτίνης των λεμφοκυττάρων με το πλούσιο σε υδατάνθρακες μόριο/συνδέτη PNAd των HEV38. Ακολουθεί η ισχυρή προσκόλληση (firm adhesion) των λεμφοκυττάρων στο ενδοθήλιο με αλληλεπίδραση της α4β1 ιντεγκρίνης των λεμφοκυττάρων με το ανοσοσφαιρινικής δομής μόριο VCAM-1 των HEV που εκφράζεται σε πολύ υψηλό ποσοστό στις θέσεις BALT σε σχέση με άλλες θέσεις οργανωμένου λεμφικού ιστού. Σημαντικό, επίσης ρόλο έχει η αλληλεπίδραση των μορίων LFA-1 (leukocyte function antigen-1, CD11a/CD18) και PSGL-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1) των λεμφοκυττάρων με το ανοσοσφαιρινικής δομής μόριο ICAM-1 και την P- σελεκτίνη των HEV καθώς και της α1β1 ιντεγκρίνης (very late antigen-1, VLA-1) των λεμφοκυττάρων με το κολλα- γόνο των αεραγωγών38,39. Σε αντίθεση, μάλιστα, με άλλες θέσεις MALT, η αλληλεπίδραση της α4β7 ιντεγκρίνης που εκφράζεται σε ορισμένους λεμφοκυτταρικούς υποπληθυσμούς με το μόριο/συνδέτη MAdCAM, δεν έχει κανένα ρόλο στην εκλεκτική μετανάστευση των λεμφοκυττάρων στον λεμφικό ιστό των αεραγωγών. Ακολουθεί η έξοδος των λεμφοκυττάρων στους ιστούς (extravasation) που καθορίζεται από την παρουσία ειδικών, για κάθε λεμφο- κυτταρικό υποπληθυσμό, χημειοκινών. Για παράδειγμα, η έξοδος των Τ-λεμφοκυττάρων εξασφαλίζεται από την χημειοκίνη RANTES. Επιπλέον, οι χημειοκίνες CXCL9, CXCL10 και CXCL11 εξασφαλίζουν την έξοδο των CD8+ και η CXCL16 των CD4+ λεμφοκύτταρων38,40,41.

Από όλα τα παραπάνω γίνεται αντιληπτό ότι ιδιαίτερες αλληλεπιδράσεις μεταξύ λεμφοκυτταρικών υποπληθυσμών και ενδοθηλίου των HEV και ειδικοί, τοπικά εκλυόμενοι, χυμικοί παράγοντες καθορίζουν την εκλεκτική μετανάστευση αλλά και επανακυκλοφορία των λεμφοκυττάρων στον αναπνευστικό σύστημα για την συμμετοχή τους σε ειδικές ανοσολογικές απαντήσεις και την άμυνα έναντι των βλαπτικών παραγόντων.

3. Μία σύνοψη της ανοσολογικής απάντησης στο αναπνευστικό σύστημα

Η εισβολή του βλαπτικού παράγοντα στο αναπνευστικό σύστημα οδηγεί σε απελευθέρωση αντιμικροβιακών πεπτιδίων, προ-φλεγμωνωδών κυτταροκινών και χημειοκινών από τα επιθηλιακά κύτταρα των αεραγωγών, με αποτέλεσμα την προσέλκυση κυττάρων της ειδικής και μη-ειδικής ανοσίας στην περιοχή32. Σημαντικό ρόλο στην φάση αυτή έχει η προσέλκυση άωρων δενδριτικών κυττάρων τα οποία με την πληθώρα των PRRs που διαθέτουν αναγνωρίζουν, φαγοκυτταρώνουν και επεξεργάζονται (antigen processing) αντιγονικά στοιχεία του «εισβολέα». Tα δενδριτικά κύτταρα φέρονται μέσω των λεμφαγγείων στην Τ-περιοχή των επιχώριων λεμφαδένων και παρουσιάζουν αντιγόνα του βλαπτικού παράγοντα, πάνω στα MHC μόρια της επιφανείας τους, στα Τ-λεμφοκύτταρα που φέρονται στην περιοχή αυτή μέσω των HEV και που με τη σειρά τους αναγνωρίζουν τα αντιγόνα μέσω του TcR τους. Για να είναι, ωστόσο, επιτυχής η ανοσολογική απάντηση χρειάζεται η αλληλεπίδραση μεταξύ μορίων προσκόλλη- σης των δενδριτικών κυττάρων (DC-specific ICAM-3 grabbing nonintegrin, DC-SIGN; ICAM-1) και Τ-λεμφοκύτταρων (LFA-3, LFA-1) καθώς η εκατέρωθεν αλληλεπίδραση μορίων συνδιέγερσης (CD80 και CD86 με CD28, αντίστοιχα)42. Αποτέλεσμα των ανωτέρω αλληλεπιδράσεων είναι η παραγωγή IL-2 από τα Τ-λεμφοκύτταρα καθώς και η επιφανειακή έκφραση CD40L (μόριο της οικογένειας TNF) που συνδεόμενο με τον υποδοχέα CD40 (μόριο της οικογένειας των υποδοχέων TNF, TNFR) των δενδριτικών κυττάρων επάγει την εξ’ αυτών παραγωγή IL-12 και την περαιτέρω έκφραση των CD80 και CD86 μορίων συνδιέγερσης43,44. Στις εκατέρωθεν αλληλεπιδράσεις σημαντικό ρόλο έχει η έκφραση και άλλων μορίων της οικογένειας TNF/TNFR στα δενδριτικά και Τ-λεμφοκύτταρα, όπως του TRANCE (TNF-related activation induced cytokine)/TRANCE-R, OX40/OX40L, αντίστοιχα, που επάγουν περαιτέρω την διαφοροποίηση και επιβίωση των παραπάνω κυτταρικών πληθυσμών45,46. Η παραγωγή IL-2 από τα Τ-λεμφοκύτταρα αλλά και η έκφραση υποδοχέων της από αυτά, οδηγεί σε πολλαπλασιασμό των ειδικών για το αντιγόνο (clonal expansion) CD4+ και CD8+ λεμφοκυττάρων που θα εξέλθουν από τους λεμφαδένες στης κυκλοφορία και τους ιστούς. Κάποια από τα ειδικά για το αντιγόνο CD4+ λεμφοκύτταρα φέρονται στα λεμφοζίδια και αλληλεπιδρώντας με τα δενδριτικά κύτταρα του βλαστικού κέντρου επάγουν μέσω του CD40L την παραγωγή ειδικών για το αντιγόνο αντισωμάτων από τα Β-κύτταρα30. Όλα τα παραπάνω παριστάνονται στην Εικόνα 2.

Εικονα 2. Σύνοψη της ανοσολογικής απάντησης στο αναπνευστικό σύστημα. Η εισβολή του βλαπτικού παράγοντα στο αναπν Παραπομπές