Οι υπερτασικοί ασθενείς θεωρούνται ως ομάδα υψηλού κινδύνου για σοβαρή λοίμωξη από τον κορωνοϊό; Μέρος 2ο

Η λοσαρτάνη ήταν ο πρώτος μη πεπτιδικός ανταγωνιστής των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II που χρησιμοποιήθηκε ως αντιυπερτασικό φάρμακο. Έκτοτε έχουν εισαχθεί και καταχωρηθεί πολλά φάρμακα βασισμένα σε αυτή την αρχή. Η διφαινυλική δομή είναι χαρακτηριστική των περισσοτέρων αλλά όχι όλων των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ και πολλοί εξ αυτών περιέχουν ένα ιμιδαζολικό στοιχείο το οποίο μπορεί ή δε μπορεί να συμπυκνωθεί με άλλους πυρήνες.

Φαρμακευτική ουσία Χρόνος ημίσειας ζωής

(ώρες)

Αποβολή

Νεφρική/Ηπατική (%)

Εμπορική ονομασία/(+HCT) Δοσολογικό εύρος

(mg)

Λοσαρτάνη 2 10/90 Cozaar®/ Hyzaar® 80-320
Βαλσαρτάνη 6 30/70 Diovan®/ Co-Diovan® 80-320
Τελμισαρτάνη 24 1/99 Micardis®/ Micardis Plus® 20-80
Κανδεσαρτάνη 9 60/40 Atacand®/ Atacand Plus® 8-32
Ιρμπεσαρτάνη 11-15 1/99 Aprovel®/ Co-Aprovel® 150-300
Επροσαρτάνη 5 30/70 Teveten®/ Teveten Plus® 400-800
Ολμεσαρτάνη 14-16 40/60 Olmetec®/ Olmetec Plus® 10-40
Αζιλσαρτάνη 11 55/42 Edarbi® 20-80
Όλες αυτές οι ουσίες είναι εκλεκτικές για τον υποδοχέα ΑΤ1 της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Οι ελεύθερα προσβάσιμοι υποδοχείς ΑΤ2 θα ενεργοποιηθούν από υψηλά επίπεδα ενδογενούς αγγειοτενσίνης II η οποία προκύπτει από αντανακλαστικό μηχανισμό που σχετίζεται με την αγγειοδιαστολή και μείωση της αυξημένης αρτηριακής πίεσης. Η διέγερση του υποδοχέα ΑΤ2 θεωρείται ότι είναι ένα επιθυμητό φαινόμενο που επάγει αγγειοδιαστολή και έχει αντιπολλαπλασιαστική δράση στα αγγεία.

Οι κυκλοφορούντες ανταγωνιστές των υποδοχέων ΑΤ1 της αγγειοτενσίνης ΙΙ είναι μακράς διάρκειας δράσης επιτρέποντας έτσι την χορήγησή τους άπαξ ημερησίως για την ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης και μπορούν να συνδυαστούν με άλλους τύπους αντιυπερτασικών. Ο συνδυασμός ενός ανταγωνιστή των υποδοχέων ΑΤ1 της αγγειοτενσίνης ΙΙ και θειαζιδικού διουρητικού αποτελεί σήμερα μια ισχυρή θεραπευτική αγωγή της αρτηριακής υπέρτασης.

Η αντιυπερτασική αποτελεσματικότητα και η προστατευτική δράση ενάντια στα εγκεφαλικά και καρδιαγγειακά συμβάματα των διαφόρων ανταγωνιστών των υποδοχέων ΑΤ1 της αγγειοτενσίνης ΙΙ έχουν καταγραφεί από διάφορες τυχαιοποιημένες επιδημιολογικές μελέτες όπως η LIFE, η SCOPE, η VALUE και άλλες, ενώ η προστατευτική δράση ενάντια στην πρωτεϊνουρία/νεφροπάθεια έχει επιβεβαιωθεί με πολλές μελέτες όπως η RENAL, η IDTN και άλλες.

Οι ωφέλιμες δράσεις της κανδεσαρτάνης και της βαλσαρτάνης στην συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια έχουν καταγραφεί σε επιδημιολογικές μελέτες όπως η CHARM και η VAL-HEFT, αντίστοιχα και ενδείκνυνται στην θεραπεία της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας.

Οι διαφορές μεταξύ των διαφόρων διαθεσίμων ανταγωνιστών των υποδοχέων ΑΤ1 της αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν είναι εντυπωσιακές. Ενδεικτικά αναφέρεται ότι, η λοσαρτάνη παρέχει επιπρόσθετη ουρικοδιουριτική δράση που δεν αποτελεί δράση της κατηγορίας των ανταγωνιστών των υποδοχέων ΑΤ1 της αγγειοτενσίνης ΙΙ, η επροσαρτάνη αναστέλλει την απελευθέρωση της νοραδρεναλίνης από τις συμπαθητικές νευρικές απολήξεις, που προκαλείται από τον αποκλεισμό των προσυναπτικών υποδοχέων ΑΤ1, η τελμισαρτάνη με μακρά διάρκεια δράσης, έχει δυνητικά ευνοϊκότερο μεταβολικό προφίλ, λόγω της διέγερσης του υπότυπου γ του υποδοχέα που ενεργοποιείται από παράγοντες που επάγουν τον πολλαπλασιασμό των υπεροξεισωμάτων (PPAR-γ) και η βαλσαρτάνη εμφανίζει πολύ υψηλή εκλεκτικότητα για τον υποδοχέα ΑΤ1 και ισχυρότερη ενεργοποίηση του υποδοχέα ΑΤ2.

Σημαντικό πλεονέκτημα των ανταγωνιστών των υποδοχέων ΑΤ1της αγγειοτενσίνης ΙΙ είναι η τέλεια ανοχή τους από τους ασθενείς. Οι μέχρι τώρα αναφερόμενες παρενέργειες δεν φαίνεται να διαφέρουν αυτών του εικονικού φαρμάκου. Για παράδειγμα, οι ανταγωνιστές των υποδοχέων ΑΤ1 της αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν προκαλούν βήχα σε αντίθεση με τους αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (αΜΕΑ) και το αγγειονευρωτικό οίδημα σαν παρενέργεια έχει αναφερθεί πολύ σπάνια.

Η χρήση των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ όπως και των αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης αντενδείκνυται κατά την διάρκεια της κύησης και της γαλουχίας. Ιδιαίτερη προσοχή εφιστάται σε ασθενείς με αμφοτερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας ή με στένωση της αρτηρίας προς τον μοναδικό λειτουργούντα νεφρό λόγω του αυξημένου κίνδυνου σοβαρής υπότασης και νεφρικής ανεπάρκειας, καθώς και στην περίπτωση εμφάνισης υπερκαλιαιμίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ειδικά σε ασθενείς με νεφρική και/ή καρδιακή ανεπάρκεια, οπότε και συνιστάται στενή παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου του ορού.

Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων ΑΤ1 της αγγειοτενσίνης ΙΙ αναγνωρίζονται σήμερα ως φάρμακα πρώτης εκλογής και αναφέρονται μαζί με άλλες τέσσερις κατηγορίες αντιυπερτασικών παραγόντων σε κατευθυντήριες οδηγίες όπως αυτές του ESG-ESC 2003.) αποτελούν σήμερα τον πυρήνα του αλγορίθμου της θεραπείας της αρτηριακής υπέρτασης, όπως αυτό αποτυπώνεται στις κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας (ESC) και της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Υπέρτασης (ESH), που εκδόθηκαν το 2018 (8). Η θεραπεία με ΑCEIs και ARBs, επιδρά διαφορετικά στα επιμέρους συστήματα ανατροφοδότησης (feedback loops) και στη δραστηριότητα επιμέρους συστατικών του ΣΡΑ.

Μελέτες σε ζωικά μοντέλα έδειξαν πως η χρήση αναστολέων του συστήματος ΣΡΑ μπορούν δυνητικώς να αυξήσουν την έκφραση του ACE-2 και έτσι υποστηρίζεται η υπόθεση πως η χρήση τους σε ασθενείς μπορεί να αυξάνει τη λοιμογονικότητα του COVID-19, μέσω αύξησης του φορτίου του ιού που εισέρχεται ενδοκυττάρια.

Η υπερέκφραση (upregulation) του ACE-2 με την χρήση αναστολέων ΣΡΑ έχει ευρέως καταδειχτεί στη καρδιά, στα αγγεία, στους νεφρούς, αν και δεν υπάρχουν σαφή δεδομένα ότι κάτι αντίστοιχο συμβαίνει στον πνεύμονα ή στην αναπνευστική οδό. Περιορισμένα δεδομένα όμως είναι διαθέσιμα που να επιβεβαιώνουν την υπερέκφραση των ACEI-2 στους ανθρώπους μετά χορήγηση αναστολέων ΣΡΑ. Υπάρχουν δεδομένα που υποστηρίζουν ότι η υπερέκφραση του ACE-2 εμφανίζεται ισχυρότερη και πιο σταθερή με τη χρήση των ARBs σε σύγκριση με τους ACEIs (9,10,11).

Μέχρι τώρα, δεν υφίστανται πειστικά δεδομένα, ότι τυχόν υπερέκφραση του ACE2 από αναστολείς του συστήματος RAS, θα μπορούσε να αυξήσει δυνητικά τον κίνδυνο νόσησης και να επιδεινώσει την κλινική πορεία της λοίμωξης από τον COVID-19. Από την άλλη πλευρά, υφίστανται πειραματικά δεδομένα, σύμφωνα με τα οποία η ενεργοποίηση της ANGII προάγει, ενώ το ACE-2 προασπίζει την βλάβη του πνεύμονα (lung injury) (10-11) . Φαρμακολογικές παρεμβάσεις σε ζωικά μοντέλα με τη χρήση αναστολέων του ΣΡΑ έχουν δείξει προστατευτικά οφέλη σε βλάβες του πνεύμονα και σε μοντέλα ιογενών λοιμώξεων (9,10). Με βάση αυτές τις παρατηρήσεις η χρήση των αναστολέων του ΣΡΑ θα μπορούσε να προασπίζει έναντι της παθογονικότητας του ιού σε ασθενείς που πάσχουν από τον COVID-19. Θα πρέπει να διερευνηθεί εάν τυχόν πολυμορφισμοί του ACE2, που συνδέονται με υπέρταση και τον Διαβήτη, ιδιαιτέρως μεταξύ Ασιατικών πληθυσμών, πιθανώς να  δηλώνουν μια γενετική προδιάθεση ορισμένων για αυξημένο κίνδυνο νόσησης από τον SARS-CoV-2.

Ποια η θέση της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Υπέρτασης για τη σχέση υπέρτασης, αντιυπερτασικής θεραπείας και λοίμωξης με τον κορονοϊό Covid-19;

Προς την κατεύθυνση αυτή, η Ευρωπαϊκή Εταιρεία Υπέρτασης δημοσίευσε τη επίσημη θέση της στο θέμα αυτό με τα κάτωθι 5 σημεία ( με την προφανή επιφύλαξη ότι η δήλωση ισχύει με βάση τα τωρινά δεδομένα) (12).

  1. Δεν υπάρχει καθαρή απόδειξη ότι η υπέρταση αυτή καθ’ εαυτή συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο μόλυνσης με COVID-19. Συνεπώς οι υπερτασικοί ασθενείς θα πρέπει να ακολουθούν τις ίδιες προφυλάξεις με τους συνομηλίκους τους και τους έχοντες ίδιο προφίλ συν-νοσηροτήτων
  2. Σε υπερτασικούς ασθενείς με μόλυνση COVID-19 η θεραπεία με ACEI ή αναστολείς των υποδοχέων Ang II πρέπει να συνεχίζεται κανονικά υπό τις οδηγίες των θεραπόντων ιατρών βάσει των 2018 ESC/ESH κατευθυντήριων οδηγιών.
  3. Τα υπάρχοντα δεδομένα δεν υποστηρίζουν υπεροχή ή υστέρηση των ACEI ή των αναστολέων των υποδοχέων Ang II σε ασθενείς με μόλυνση από τον COVID-19.
  4. Σε ασθενείς με μόλυνση με COVID-19 και σοβαρή συμπτωματολογία, τα φάρμακα που μπλοκάρουν το ΣΡΑ πρέπει να χρησιμοποιούνται ή να διακόπτονται σε εξατομικευμένη βάση λαμβάνοντας υπόψιν τις αντίστοιχες κατευθυντήριες οδηγίες.
  5. Περαιτέρω έρευνα για την επίδραση της υπέρτασης αλλά και των αντιυπερτασικών φαρμάκων στη έκβαση των ασθενών με μόλυνση από κορονοϊό COVID-19 είναι αναγκαία.

 

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. Fisher D and Heymann D. Q&A: The novel coronavirus outbreak causing COVID19. BMC medicine. 2020;18:57.
  2. Fei Zhou*, Ting Yu*, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study .Lancet,March 9, 2020 (https:doi.org/10.1016/S0140-6736 (20) 30566-3
  3. Turner, A. J., Hiscox, J. A. & Hooper, N. M. ACE2: from vasopeptidase to SARS virus receptor. Trends Pharmacol. Sci. 25, 291–294 (2004).
  4. Li W, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. Nature. 2003;426:450-4.
  5. Romero CA, Orias M and Weir MR. Novel RAAS agonists and antagonists: clinical applications and controversies. Nature reviews Endocrinology. 2015;11:242-52.
  6. Zhang H, Penninger JM, Li Y, Zhong N and Slutsky AS. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target. Intensive Care Medicine. 2020
  7. Soler MJ, et al. Pharmacologic modulation of ACE2 expression. Current hypertension reports. 2008;10:410-4.
  8. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension. Journal of hypertension. 2018;36:1953-2041.
  9. Hamming I, et al. Differential regulation of renal angiotensin-converting enzyme (ACE) and ACE2 during ACE inhibition and dietary sodium restriction in healthy rats. Experimental physiology. 2008;93:631-
  10. Gurwitz D. Angiotensin receptor blockers as tentative SARS-CoV-2 therapeutics. Drug development research. 2020.
  11. Furuhashi M, Moniwa N, Mita T, Fuseya T, Ishimura S, Ohno K, Shibata S, Tanaka M, Watanabe Y, Akasaka H, Ohnishi H, Yoshida H, Takizawa H, Saitoh S, Ura N, Shimamoto K and Miura T. Urinary angiotensin-converting enzyme 2 in hypertensive patients may be increased by olmesartan, an angiotensin II receptor blocker. American journal of hypertension. 2015;28:15-21.
  12. https://www.eshonline.org/spotlights/esh-statement-on-covid-19/

Ο καθηγητής Κων. Τσιούφης

ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΤΣΙΟΥΦΗΣ

ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΑΣ ΕΚΠΑ

ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΗΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ (2017-18)

PRESIDENT OF EUROPEAN SOCIETY OF CARDIOLOGY (2018-19)

www.ktsioufis.com

Leave a Reply

Your email address will not be published.