Το επικείμενο ενισχυτικό εμβολίου BA.5

Μόλις μάθαμε ότι τις επόμενες εβδομάδες, αμέσως μετά την Ημέρα της Εργασίας (εορτή του Labor Day για τους Αμερικάνους), το πρώτο ενημερωμένο εμβόλιο για τον Covid θα είναι διαθέσιμο σε όλους τους Αμερικανούς ηλικίας 12+, με παραγγελίες άνω των 170 εκατομμυρίων δόσεων, ξεκινώντας από το δισθενές εμβόλιο (απευθύνεται και στα δύο BA. 5 και προγονικά στελέχη) από την Pfizer/BioNTech και αργότερα, τον Οκτώβριο, για ενήλικες, από τη Moderna. Θα το δείτε να περιγράφεται ως εμβόλιο BA.4/5, αλλά η πρωτεΐνη ακίδας είναι πανομοιότυπη για αυτές τις 2 παραλλαγές και η BA.5 είναι >90% των νέων περιπτώσεων στις ΗΠΑ αυτήν τη στιγμή, οπότε έχω απορρίψει το BA.4 στον τίτλο αυτής της ανάρτησης και στη συνέχεια. Υπάρχουν πολλές σκέψεις σε αυτό το σχέδιο που προσπάθησα να συνοψίσω εν συντομία σε αυτόν τον Πίνακα και τώρα θα μπω στα δεδομένα και τις ανησυχίες

Εκ πρώτης όψεως, έχουμε καθυστερήσει πολύ για ένα ενημερωμένο εμβόλιο Covid με την αξιοσημείωτη εξέλιξη του ιού από τα τέλη του 2019. Απλώς ρίξτε μια ματιά στο πώς οι μεταλλάξεις πρωτεΐνης ακίδας για το BA.5 είναι τόσο δραματικά διαφορετικές από την πρώτη σημαντική παραλλαγή, Alpha (B.1.1.7).

Έχουμε κάποια δεδομένα για ένα εμβόλιο BA.1 (μονοσθενές και δισθενές) σε άτομα ηλικίας 55+, με 3 προηγούμενες δόσεις αρχικού εμβολίου, υποδεικνύοντας καλή επαγωγή εξουδετερωτικών αντισωμάτων έναντι BA.1 (Εικόνα παρακάτω, OMI = μονοσθενές, BA.1 μόνο, δισθενές = BA.1 και προγονικό). Όπως θα ήταν αναμενόμενο, η απόκριση BA.5 δεν ήταν τόσο υψηλή, και σημειώστε ότι πρόκειται για ένα log-plot. Το ενισχυτικό BA.1 θα κυκλοφορήσει στο Ηνωμένο Βασίλειο ως το πρώτο τους ενημερωμένο εμβόλιο. Θυμηθείτε ότι η παραλλαγή Omicron εμφανίστηκε για πρώτη φορά τον Νοέμβριο του 2021, αλλά δεν είδαμε ετοιμότητα για ένα ενισχυτικό πρόγραμμα BA.1 για περίπου 7 μήνες.

At the June 28, 2022 FDA Advisory Committee (VRBPAC) review, the decision was to wait for a BA.5 specific vaccine since we were well into the BA.5 wave and had completely passed through BA.1. There are noteworthy differences between these Omicron family variants, as schematically shown below, and biologic properties that I previously reviewed in depth.

Σε αυτό το σημείο, ωστόσο, δεν υπάρχουν δεδομένα για ενισχυτή BA.5 σε άτομα. Στην ίδια συνάντηση του FDA τον Ιούνιο παρουσιάστηκαν δεδομένα ποντικών. Όπως φαίνεται παρακάτω, μπορείτε να δείτε σε έναν περιορισμένο αριθμό ποντικών ενός στελέχους, στους οποίους είχαν χορηγηθεί 2 εμβόλια του αρχικού εμβολίου προηγουμένως, υπήρχε μια στερεή απόκριση εξουδετερωτικού αντισώματος BA.5 η οποία ήταν 2 φορές μεγαλύτερη για το μονοσθενές (OMI , BA.5 μόνο) ενισχυτικό. Αυτό είναι ενθαρρυντικό σε σύγκριση με τη λήψη BA.1, αλλά δεν είναι το ίδιο με τα ανθρώπινα δεδομένα.

Κάθε χρόνο το τετραδύναμο πρόγραμμα αντιγριπικού εμβολίου ενημερώνεται χρησιμοποιώντας δεδομένα ποντικών, επομένως υπάρχει σίγουρα προηγούμενο για τη χρήση τέτοιων δεδομένων. Το σύνολο των δεδομένων που χρησιμοποιούνται για να δικαιολογηθεί η συνέχιση χωρίς συγκεκριμένα στοιχεία εξουδετέρωσης του BA.5 σε άτομα προέρχεται τόσο από την εμπειρία με τα εμβόλια κατά της γρίπης, τα ανθρώπινα δεδομένα από το BA.1 (ανασκόπηση παραπάνω) όσο και από μια κλινική δοκιμή με την παραλλαγή Βήτα που αξιολόγησε την ανοσολογική απόκριση.

Αλλά υπάρχει μια ανησυχία ότι δεν είναι τόσο εύκολο να γίνει παρέκταση ποντικιού σε άνθρωπο για τον SARS-CoV-2, έναν ιό που είναι αρκετά διαφορετικός από τη γρίπη. Ένα σημαντικό ποσοστό ανθρώπων έχουν κάνει 3 ή 4 εμβόλια από το αρχικό εμβόλιο, επομένως υπάρχει η δυνατότητα για αποτύπωση—αυτό είναι μια προνομιακή ανανέωση της ανοσολογικής απόκρισης σε αυτό στο οποίο εκτέθηκε αρχικά ένα άτομο, δηλαδή η έκδοση του SARS-CoV -2 (γνωστό και ως αρχικό αντιγονικό αμάρτημα, ένας φτωχός όρος αφού δεν είναι πραγματικά αμαρτία, είναι το ανοσοποιητικό μας σύστημα που λειτουργεί). Αυτή η ιδέα μόλις αναθεωρήθηκε όμορφα με ένα επεξηγηματικό γραφικό παρακάτω.

Επομένως, δεν γνωρίζουμε ακόμη τον ρόλο της πιθανής αποτύπωσης σε άτομα που λαμβάνουν τον ενισχυτή BA.5. Επιπλέον, τόσο οι λήψεις της Pfizer όσο και της Moderna είναι δισθενείς, ενώ οι μονοσθενείς θα αναμενόταν να είναι καλύτερες, χωρίς να προκαλεί περαιτέρω ανοσολογική απόκριση στο απαρχαιωμένο προγονικό στέλεχος και με καλύτερα δεδομένα στο μοντέλο ποντικιού (εάν λαμβάνουμε πραγματικά δεδομένα από ποντίκια ). Δεν είναι σαφές γιατί ένα μονοσθενές εμβόλιο BA.5 δεν πρόκειται να προχωρήσει σε αυτή τη συγκυρία.

Ο FDA θα πρέπει να επαινεθεί εάν θέλει να ακολουθήσει μια επιθετική, εύχρηστη προσέγγιση. Το BA.5 είναι η παραλλαγή τώρα και η μόνη άλλη συνυπάρχουσα παραλλαγή στις ΗΠΑ σε >7% είναι η BA.4.6 που θα πρέπει επίσης να είναι κατάλληλη για ένα εμβόλιο BA.5. Είναι πραγματικά εντυπωσιακό ότι σε 2 μήνες από τη συνεδρίαση του FDA της 28ης Ιουνίου, υπάρχει ένα ενισχυτικό εμβολίου BA.5 κατασκευασμένο σε κλίμακα. Αυτό είναι τελικά σύμφωνο με όλο τον ενθουσιασμό για την πλαστικότητα της πλατφόρμας εμβολίων mRNA, ότι θα μπορούσε να είναι ιδανική για γρήγορη ενημέρωση. Έχουμε δει αυτό το παιχνίδι τώρα που είναι συναρπαστικό. Σκεφτείτε την ετοιμότητα και τη διαχείριση της πανδημίας τα επόμενα χρόνια.

Αλλά πρέπει επίσης να αναγνωρίσουμε τις αβεβαιότητες σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ανταπόκριση του κοινού. Είμαι πρόθυμος να δεχτώ ότι η ασφάλεια δεν θα είναι ένα ζήτημα που βασίζεται στο δισεκατομμύριο δόσεις εμβολίων mRNA που έχουν χορηγηθεί καθ’ όλη τη διάρκεια της πανδημίας, αλλά θα περιμένουμε δεδομένα και για αυτό.

Αποτελεσματικότητα

Ο καλύτερος υποκατάστατος δείκτης μας (προ-Omicron) για την αποτελεσματικότητά μας είναι το επίπεδο εξουδετερωτικών αντισωμάτων, από εμβόλια ή λοιμώξεις, όπως έχει διαπιστωθεί σε πολλές μελέτες, που συσχετίζεται με την προστασία από σοβαρές ασθένειες και συμπτωματικές λοιμώξεις (όπως φαίνεται παρακάτω). Αλλά με το Omicron και την οικογένεια των παραλλαγών του, η προστασία από λοιμώξεις και μετάδοση έχει μειωθεί σημαντικά.

Αυτό πιθανότατα συνδέεται τόσο με την ανοσολογική διαφυγή όσο και με την ενισχυμένη δέσμευση και σύντηξη της εξελιγμένης πρωτεΐνης ακίδας (γνωστή και ως συντηκτική ιδιότητα) στα κύτταρα. Το πρόβλημα που έχουμε τώρα είναι τα «διαρροή» εμβόλια, δηλαδή η ουσιαστικά μειωμένη προστασία από μόλυνση και μετάδοση από το pre-Omicron. Αυτό είναι κεντρικό τώρα και πρέπει να αντιμετωπιστεί εάν πρόκειται να επιτευχθεί περιορισμός του ιού. Όχι μόνο μας λείπουν δεδομένα εξουδετέρωσης του ανθρώπινου BA.5 σε αυτό το σημείο, αλλά και τα υψηλά επίπεδα που είναι πιθανό να προκληθούν ενδέχεται να μην επιτύχουν τον στόχο του αποκλεισμού της μόλυνσης και της μετάδοσης. Γνωρίζουμε ότι οι πρόσφατες παραλλαγές της οικογένειας Omicron, όπως το BA.5, μπλοκάρουν την ιντερφερόνη, την πρώτη μας γραμμή άμυνας (έμφυτη ανοσία) σε μεγαλύτερο βαθμό από την προ-Omicron. Τα αντισώματα δεν θα το επηρεάσουν με κανέναν τρόπο. Το ζήτημα ενός εφέ αποτύπωσης, το οποίο θα μπορούσε να μειώσει την αποτελεσματικότητα του ενισχυτή BA.5, είναι επίσης διαφαινόμενο. Είναι πιθανό, ωστόσο, ότι τα εξουδετερωτικά αντισώματα θα διευρύνουν την ανοσολογική μας απόκριση και θα προστατεύσουν καλύτερα έναντι της σοβαρής νόσου, αλλά δεν γνωρίζουμε ακόμη αν μια άλλη δόση (4η ή 5η) του αρχικού ενισχυτικού εμβολίου θα ήταν ισοδύναμη. Προηγουμένως είχε αποδειχθεί ότι με κάθε διαδοχικό εμβόλιο του προγονικού εμβολίου, μέσω ενός 4ου εμβολίου, υπήρχε διεύρυνση της ανοσίας των αντισωμάτων και των Τ-κυττάρων. Ωστόσο, φαίνεται ότι υπάρχει κάποια πτώση στην προστασία έναντι σοβαρής νόσου με BA.5, μαζί με εξασθένηση της ανοσίας, επομένως θα ήταν επιθυμητή η ενίσχυση αυτού του επιπέδου προστασίας όσο το δυνατόν υψηλότερο. Αυτό βασίζεται στη λογική προϋπόθεση ότι ένας ενισχυτής BA.5 θα έχει καλύτερη απόδοση από άλλο αρχικό εμβόλιο.

Από την άλλη πλευρά, ο στόχος του περιορισμού της μόλυνσης και της μετάδοσης παραμένει ασαφής, και ακόμη και αν πραγματοποιηθεί, η διάρκεια του αποτελέσματος είναι αβέβαιη. Θυμηθείτε ότι με το προγονικό στέλεχος του ιού μέσω της Delta, είχαμε αξιοσημείωτη προστασία >90% έναντι συμπτωματικών λοιμώξεων για τουλάχιστον 4+ μήνες (με αναμνηστικό), αλλά όλα άλλαξαν μόλις χτυπήσει το Omicron. Οι παραλλαγές στα στελέχη Omicron μπορεί να έχουν εξελιχθεί σε τέτοιο βαθμό που οι λήψεις, ανεξάρτητα από το πόσο καλά ταιριάζουν με την πρωτεΐνη ακίδας, δεν θα αποκαταστήσουν το πολύ υψηλό επίπεδο αυτού που είδαμε σε σχέση με την αρχική έκδοση του ιού.

Εξακολουθώ να πιστεύω ότι το καλύτερο στοίχημα για την αντιμετώπιση της πρόκλησης λοίμωξης και μετάδοσης είναι μετά από ένα ρινικό εμβόλιο, για το οποίο γράψαμε πρόσφατα ο Akiko Iwasaki και αυτό που ονομάσαμε Operation Nasal Vaccine . Αυτό θα αντιμετώπιζε άμεσα το πρόβλημα και σύντομα θα έχουμε την ανάγνωση της αποτελεσματικότητας από την πρώτη μεγάλη δοκιμή 4.000 συμμετεχόντων, με πολλούς άλλους να έρθουν τους επόμενους μήνες—αυτά είναι πρόγραμμα αναμνηστικού ρινικού εμβολίου μετά από κύρια σειρά εμβολίων, με ή χωρίς ενισχυτική βολή. Στοχεύουν στην ανοσία του βλεννογόνου, η οποία μάθαμε ότι δεν είναι πιθανό να επιτευχθεί με βολές.Ο ιός μολύνει το ρινικό βλεννογόνο, είναι εισπνεόμενος και δεν μολύνει δια της αιματίνης οδού.

Η Κοινή Αντίληψη

Ένα ξεχωριστό (αλλά αλληλεξαρτώμενο) ζήτημα από τις αβεβαιότητες της αποτελεσματικότητας είναι αυτό της δημόσιας εμπιστοσύνης. Εάν η νέα ενισχυτική εκστρατεία θεωρηθεί ως «βιαστική δουλειά» και εντείνονται οι ανησυχίες ότι τα δεδομένα βασίζονται μόνο σε ποντίκια, αυτό σίγουρα δεν θα ενισχύσει την απορρόφηση. Περαιτέρω, έχουμε μια σοβαρή έλλειψη απορρόφησης ενισχυτών στις Ηνωμένες Πολιτείες, με μόνο το 32% του πληθυσμού να έχει υποβληθεί σε αναμνηστική λήψη. Αυτό συγκρίνεται πολύ άσχημα με τις αντίστοιχες χώρες μας που είναι όλες τουλάχιστον στο διπλάσιο αυτού του ποσοστού. Τα μηνύματα από το CDC σχετικά με ενισχυτές – τα οποία θα πρέπει να είναι κρίσιμα για την αποστολή – καθυστέρησαν από την έναρξη το φθινόπωρο του 2021 και δεν μπήκαν ποτέ σε καλό δρόμο. Για μένα, ήταν η ιδιαίτερη απογοήτευση της διαχείρισης της πανδημίας από το CDC μας, που δεν τονίζει δεόντως τα σωτήρια οφέλη (όχι λιγότερη μείωση νοσηλειών και πιθανή μείωση του Long Covid) των ενισχυτών μετά τις πρώτες και δεύτερες βολές) όπου υπάρχει ένα εξαιρετικό σώμα αποδεικτικά στοιχεία που υποστηρίζουν την ανάγκη τους. Απλώς το γεγονός ότι μια 4η βολή έχει σημαντική μείωση της θνησιμότητας σε 5 μελέτες σε σύγκριση με μια 3η βολή, για κοόρτες ηλικίας 50+ ετών (συμπεριλαμβανομένων των δεδομένων CDC), αλλά ότι έχουμε μόνο το 11% των ατόμων ηλικίας 50-64 και το 26% Αμερικανών 65 και άνω με 4η βολή αφηγείται την ιστορία. Με τη σχετικά κακή απορρόφηση ενισχυτών σε αυτή τη χώρα, θα μπορούσε κανείς να υποστηρίξει ότι η ανάγκη να πάει στη μέγιστη επιτάχυνση είναι μειωμένη. Επιπλέον, αυτό είναι το τελευταίο δωρεάν εμβόλιο που θα διανεμηθεί από την κυβέρνηση των ΗΠΑ, καθώς τα κονδύλια έχουν εξαντληθεί και τα επόμενα εμβόλια, ενισχυτικά και φάρμακα θα πρέπει να πληρωθεί με άλλα μέσα.

Τι να κάνω?

Θα μάθουμε πολλά περισσότερα για τον δισθενή ενισχυτή BA.5 τις εβδομάδες μετά την κυκλοφορία του προγράμματος. Πολλοί άνθρωποι θα αισθάνονται απόλυτα άνετοι να προχωρήσουν στη λήψη αυτού του ενισχυτή αμέσως και δεν ενδιαφέρονται για ορισμένα από τα σημεία που έχω θίξει. Είναι εντάξει. Είναι πολύ πιθανό να αποκομίσουν οφέλη. Είμαι σχεδόν 8 μήνες από την 4η λήψη μου, αλλά θα περιμένω να δω κάποια δεδομένα πριν τη λάβω. Ίσως είμαι λίγο πολύ συντηρητικός, ίσως πολύ βασισμένος στα δεδομένα για το καλό μου.

Το πιο σημαντικό, πρέπει να επιτύχουμε περιορισμό του ιού μια για πάντα και δεν πρέπει να βασιζόμαστε μόνο στον ενισχυτή BA.5. Οι προοπτικές για ένα αποτελεσματικό ρινικό εμβόλιο είναι λαμπρές. Και έχουμε τουλάχιστον 35 διαφορετικά πολλά υποσχόμενα αντιγόνα ιού (επιτόπια), που γνωρίζουμε ότι είναι το πιθανό υπόστρωμα για ευρεία εξουδετερωτικά, ανθεκτικά σε παραλλαγές αντισώματα. Δεν πρόκειται για γρίπη, για την οποία ένα εμβόλιο δεν είχε ποτέ αποτελεσματικότητα κοντά στο 95%, συμπεριλαμβανομένου του ρινικού του εμβολίου (FluMist) και των θεραπειών με χάπια (όπως το Tamiflu) που δεν είναι καθόλου κοντά στην επίδραση του Paxlovid. Αυτός ο ιός, παρά την αδιάκοπη εξέλιξή του, έχει αποδειχθεί πιο ευάλωτος. Εάν δοθεί προτεραιότητα, τα υποψήφια εμβόλια παν-σαρμπεκοϊού θα μπορούσαν να προχωρήσουν με πολλαπλά αντιγόνα από αυτά που έχουν συγκεντρωθεί τώρα σε μια μακρά λίστα, τόσο εντός όσο και εκτός της πρωτεΐνης ακίδας. Έχουμε υπομείνει σύντομα 3 χρόνια, έχουμε δει εκατομμύρια θανάτους και πιθανότατα τουλάχιστον 10πλάσιο του αριθμού των ανθρώπων που υποφέρουν από μακρύ Covid . Θα πρέπει να κάνουμε όλα τα εμπόδια για να προλάβουμε τον ιό, ο οποίος περιλαμβάνει τον αποκλεισμό των λοιμώξεων και τη μετάδοση. Ίσως η επιθετικότητα της επικείμενης κυκλοφορίας του εμβολίου BA.5 αντανακλά μια νέα στάση, η οποία είναι καλή. Αλλά αυτή είναι μόνο μια διάσταση των προσπαθειών που μπορούν και πρέπει να καταβληθούν για να επικρατήσουν.