Η λοσαρτάνη ήταν ο πρώτος μη πεπτιδικός ανταγωνιστής των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II που χρησιμοποιήθηκε ως αντιυπερτασικό φάρμακο. Έκτοτε έχουν εισαχθεί και καταχωρηθεί πολλά φάρμακα βασισμένα σε αυτή την αρχή. Η διφαινυλική δομή είναι χαρακτηριστική των περισσοτέρων αλλά όχι όλων των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ και πολλοί εξ αυτών περιέχουν ένα ιμιδαζολικό στοιχείο το οποίο μπορεί ή δε μπορεί να συμπυκνωθεί με άλλους πυρήνες.

Οι κυκλοφορούντες ανταγωνιστές των υποδοχέων ΑΤ₁ της αγγειοτενσίνης ΙΙ είναι μακράς διάρκειας δράσης επιτρέποντας έτσι την χορήγησή τους άπαξ ημερησίως για την ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης και μπορούν να συνδυαστούν με άλλους τύπους αντιυπερτασικών. Ο συνδυασμός ενός ανταγωνιστή των υποδοχέων ΑΤ₁ της αγγειοτενσίνης ΙΙ και θειαζιδικού διουρητικού αποτελεί σήμερα μια ισχυρή θεραπευτική αγωγή της αρτηριακής υπέρτασης.

Η αντιυπερτασική αποτελεσματικότητα και η προστατευτική δράση ενάντια στα εγκεφαλικά και καρδιαγγειακά συμβάματα των διαφόρων ανταγωνιστών των υποδοχέων ΑΤ₁ της αγγειοτενσίνης ΙΙ έχουν καταγραφεί από διάφορες τυχαιοποιημένες επιδημιολογικές μελέτες όπως η LIFE, η SCOPE, η VALUE και άλλες, ενώ η προστατευτική δράση ενάντια στην πρωτεϊνουρία/νεφροπάθεια έχει επιβεβαιωθεί με πολλές μελέτες όπως η RENAL, η IDTN και άλλες.

Οι ωφέλιμες δράσεις της κανδεσαρτάνης και της βαλσαρτάνης στην συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια έχουν καταγραφεί σε επιδημιολογικές μελέτες όπως η CHARM και η VAL-HEFT, αντίστοιχα και ενδείκνυνται στην θεραπεία της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας.

Οι διαφορές μεταξύ των διαφόρων διαθεσίμων ανταγωνιστών των υποδοχέων ΑΤ₁ της αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν είναι εντυπωσιακές. Ενδεικτικά αναφέρεται ότι, η λοσαρτάνη παρέχει επιπρόσθετη ουρικοδιουριτική δράση που δεν αποτελεί δράση της κατηγορίας των ανταγωνιστών των υποδοχέων ΑΤ₁ της αγγειοτενσίνης ΙΙ, η επροσαρτάνη αναστέλλει την απελευθέρωση της νοραδρεναλίνης από τις συμπαθητικές νευρικές απολήξεις, που προκαλείται από τον αποκλεισμό των προσυναπτικών υποδοχέων ΑΤ₁, η τελμισαρτάνη με μακρά διάρκεια δράσης, έχει δυνητικά ευνοϊκότερο μεταβολικό προφίλ, λόγω της διέγερσης του υπότυπου γ του υποδοχέα που ενεργοποιείται από παράγοντες που επάγουν τον πολλαπλασιασμό των υπεροξεισωμάτων (PPAR-γ) και η βαλσαρτάνη εμφανίζει πολύ υψηλή εκλεκτικότητα για τον υποδοχέα ΑΤ1 και ισχυρότερη ενεργοποίηση του υποδοχέα ΑΤ₂.

Σημαντικό πλεονέκτημα των ανταγωνιστών των υποδοχέων ΑΤ₁της αγγειοτενσίνης ΙΙ είναι η τέλεια ανοχή τους από τους ασθενείς. Οι μέχρι τώρα αναφερόμενες παρενέργειες δεν φαίνεται να διαφέρουν αυτών του εικονικού φαρμάκου. Για παράδειγμα, οι ανταγωνιστές των υποδοχέων ΑΤ₁ της αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν προκαλούν βήχα σε αντίθεση με τους αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (αΜΕΑ) και το αγγειονευρωτικό οίδημα σαν παρενέργεια έχει αναφερθεί πολύ σπάνια.

Η χρήση των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ όπως και των αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης αντενδείκνυται κατά την διάρκεια της κύησης και της γαλουχίας. Ιδιαίτερη προσοχή εφιστάται σε ασθενείς με αμφοτερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας ή με στένωση της αρτηρίας προς τον μοναδικό λειτουργούντα νεφρό λόγω του αυξημένου κίνδυνου σοβαρής υπότασης και νεφρικής ανεπάρκειας, καθώς και στην περίπτωση εμφάνισης υπερκαλιαιμίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ειδικά σε ασθενείς με νεφρική και/ή καρδιακή ανεπάρκεια, οπότε και συνιστάται στενή παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου του ορού.

Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων ΑΤ₁ της αγγειοτενσίνης ΙΙ αναγνωρίζονται σήμερα ως φάρμακα πρώτης εκλογής και αναφέρονται μαζί με άλλες τέσσερις κατηγορίες αντιυπερτασικών παραγόντων σε κατευθυντήριες οδηγίες όπως αυτές του ESG-ESC 2003.) αποτελούν σήμερα τον πυρήνα του αλγορίθμου της θεραπείας της αρτηριακής υπέρτασης, όπως αυτό αποτυπώνεται στις κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας (ESC) και της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Υπέρτασης (ESH), που εκδόθηκαν το 2018 (8). Η θεραπεία με ΑCEIs και ARBs, επιδρά διαφορετικά στα επιμέρους συστήματα ανατροφοδότησης (feedback loops) και στη δραστηριότητα επιμέρους συστατικών του ΣΡΑ.

Μελέτες σε ζωικά μοντέλα έδειξαν πως η χρήση αναστολέων του συστήματος ΣΡΑ μπορούν δυνητικώς να αυξήσουν την έκφραση του ACE-2 και έτσι υποστηρίζεται η υπόθεση πως η χρήση τους σε ασθενείς μπορεί να αυξάνει τη λοιμογονικότητα του COVID-19, μέσω αύξησης του φορτίου του ιού που εισέρχεται ενδοκυττάρια.

Η υπερέκφραση (upregulation) του ACE-2 με την χρήση αναστολέων ΣΡΑ έχει ευρέως καταδειχτεί στη καρδιά, στα αγγεία, στους νεφρούς, αν και δεν υπάρχουν σαφή δεδομένα ότι κάτι αντίστοιχο συμβαίνει στον πνεύμονα ή στην αναπνευστική οδό. Περιορισμένα δεδομένα όμως είναι διαθέσιμα που να επιβεβαιώνουν την υπερέκφραση των ACEI-2 στους ανθρώπους μετά χορήγηση αναστολέων ΣΡΑ. Υπάρχουν δεδομένα που υποστηρίζουν ότι η υπερέκφραση του ACE-2 εμφανίζεται ισχυρότερη και πιο σταθερή με τη χρήση των ARBs σε σύγκριση με τους ACEIs (9,10,11).

Μέχρι τώρα, δεν υφίστανται πειστικά δεδομένα, ότι τυχόν υπερέκφραση του ACE2 από αναστολείς του συστήματος RAS, θα μπορούσε να αυξήσει δυνητικά τον κίνδυνο νόσησης και να επιδεινώσει την κλινική πορεία της λοίμωξης από τον COVID-19. Από την άλλη πλευρά, υφίστανται πειραματικά δεδομένα, σύμφωνα με τα οποία η ενεργοποίηση της ANGII προάγει, ενώ το ACE-2 προασπίζει την βλάβη του πνεύμονα (lung injury) (10-11) . Φαρμακολογικές παρεμβάσεις σε ζωικά μοντέλα με τη χρήση αναστολέων του ΣΡΑ έχουν δείξει προστατευτικά οφέλη σε βλάβες του πνεύμονα και σε μοντέλα ιογενών λοιμώξεων (9,10). Με βάση αυτές τις παρατηρήσεις η χρήση των αναστολέων του ΣΡΑ θα μπορούσε να προασπίζει έναντι της παθογονικότητας του ιού σε ασθενείς που πάσχουν από τον COVID-19. Θα πρέπει να διερευνηθεί εάν τυχόν πολυμορφισμοί του ACE2, που συνδέονται με υπέρταση και τον Διαβήτη, ιδιαιτέρως μεταξύ Ασιατικών πληθυσμών, πιθανώς να  δηλώνουν μια γενετική προδιάθεση ορισμένων για αυξημένο κίνδυνο νόσησης από τον SARS-CoV-2.

Ποια η θέση της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Υπέρτασης για τη σχέση υπέρτασης, αντιυπερτασικής θεραπείας και λοίμωξης με τον κορονοϊό Covid-19;

Προς την κατεύθυνση αυτή, η Ευρωπαϊκή Εταιρεία Υπέρτασης δημοσίευσε τη επίσημη θέση της στο θέμα αυτό με τα κάτωθι 5 σημεία ( με την προφανή επιφύλαξη ότι η δήλωση ισχύει με βάση τα τωρινά δεδομένα) (12).

1. Δεν υπάρχει καθαρή απόδειξη ότι η υπέρταση αυτή καθ’ εαυτή συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο μόλυνσης με COVID-19. Συνεπώς οι υπερτασικοί ασθενείς θα πρέπει να ακολουθούν τις ίδιες προφυλάξεις με τους συνομηλίκους τους και τους έχοντες ίδιο προφίλ συν-νοσηροτήτων
2. Σε υπερτασικούς ασθενείς με μόλυνση COVID-19 η θεραπεία με ACEI ή αναστολείς των υποδοχέων Ang II πρέπει να συνεχίζεται κανονικά υπό τις οδηγίες των θεραπόντων ιατρών βάσει των 2018 ESC/ESH κατευθυντήριων οδηγιών.
3. Τα υπάρχοντα δεδομένα δεν υποστηρίζουν υπεροχή ή υστέρηση των ACEI ή των αναστολέων των υποδοχέων Ang II σε ασθενείς με μόλυνση από τον COVID-19.
4. Σε ασθενείς με μόλυνση με COVID-19 και σοβαρή συμπτωματολογία, τα φάρμακα που μπλοκάρουν το ΣΡΑ πρέπει να χρησιμοποιούνται ή να διακόπτονται σε εξατομικευμένη βάση λαμβάνοντας υπόψιν τις αντίστοιχες κατευθυντήριες οδηγίες.
5. Περαιτέρω έρευνα για την επίδραση της υπέρτασης αλλά και των αντιυπερτασικών φαρμάκων στη έκβαση των ασθενών με μόλυνση από κορονοϊό COVID-19 είναι αναγκαία.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Fisher D and Heymann D. Q&A: The novel coronavirus outbreak causing COVID19. BMC medicine. 2020;18:57.
2. Fei Zhou*, Ting Yu*, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study .Lancet,March 9, 2020 (https:doi.org/10.1016/S0140-6736 (20) 30566-3
3. Turner, A. J., Hiscox, J. A. & Hooper, N. M. ACE2: from vasopeptidase to SARS virus receptor. Trends Pharmacol. Sci. 25, 291–294 (2004).
4. Li W, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. Nature. 2003;426:450-4.
5. Romero CA, Orias M and Weir MR. Novel RAAS agonists and antagonists: clinical applications and controversies. Nature reviews Endocrinology. 2015;11:242-52.
6. Zhang H, Penninger JM, Li Y, Zhong N and Slutsky AS. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target. Intensive Care Medicine. 2020
7. Soler MJ, et al. Pharmacologic modulation of ACE2 expression. Current hypertension reports. 2008;10:410-4.
8. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension. Journal of hypertension. 2018;36:1953-2041.
9. Hamming I, et al. Differential regulation of renal angiotensin-converting enzyme (ACE) and ACE2 during ACE inhibition and dietary sodium restriction in healthy rats. Experimental physiology. 2008;93:631-
10. Gurwitz D. Angiotensin receptor blockers as tentative SARS-CoV-2 therapeutics. Drug development research. 2020.
11. Furuhashi M, Moniwa N, Mita T, Fuseya T, Ishimura S, Ohno K, Shibata S, Tanaka M, Watanabe Y, Akasaka H, Ohnishi H, Yoshida H, Takizawa H, Saitoh S, Ura N, Shimamoto K and Miura T. Urinary angiotensin-converting enzyme 2 in hypertensive patients may be increased by olmesartan, an angiotensin II receptor blocker. American journal of hypertension. 2015;28:15-21.
12. https://www.eshonline.org/spotlights/esh-statement-on-covid-19/

Ο καθηγητής Κων. Τσιούφης

ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΤΣΙΟΥΦΗΣ

ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΑΣ ΕΚΠΑ

ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΗΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ (2017-18)

PRESIDENT OF EUROPEAN SOCIETY OF CARDIOLOGY (2018-19)

www.ktsioufis.com

Προκαταρκτικά επιστημονικά δεδομένα από τους επιδημιολόγους της Κίνας που βασίσθηκαν στη μόλυνση από τον κορωνοϊό στη επαρχία Wuhan έδειξαν ότι οι ασθενείς που είχαν σοβαρή μόλυνση ή που απεβίωσαν από τον κορωνοϊό ήταν κατά βάση μεγάλης ηλικίας (άνω των 80), ή και είχαν άλλες συν-νοσηρότητες όπως υπέρταση σε ποσοστό (30-50%), σακχαρώδη διαβήτη (20-25%), στεφανιαία νόσο (10-20%) και διαταραχές πηκτικότητας του αίματος κυρίως (αυξημένα D-dimer) (1-2).

Πού μπορεί να οφείλεται η συσχέτιση της υπέρτασης με την χειρότερη έκβαση των ασθενών που μολύνονται από τον Covid -19;

Η αναφερόμενη συσχέτιση μεταξύ της αρτηριακής υπέρτασης και του SARS-CoV2 (COVID-19) είναι πολύ πιθανό να υπόκειται στην επίδραση συγχυτικών παραγόντων, όπως είναι η ηλικία και οι συννοσηρότητες. Γνωρίζουμε όμως ότι η αρτηριακή υπέρταση είναι πολύ συχνότερη στους ηλικιωμένους και συνδέεται συχνότερα με τη συνύπαρξη άλλων συννοσηροτήτων (όπως ο σακχαρώδης διαβήτης, η στεφανιαία νόσος κ.λπ). Πάντως, δεν υφίστανται καμία ισχυρά τεκμηριωμένη θέση, προκειμένου να υποστηριχθεί πως η αρτηριακή υπέρταση per se συσχετίζεται με επιρρέπεια ως προς την προσβολή και μόλυνση από τον COVID-19 και δεν υφίστανται δεδομένα που να δύνανται να συσχετίσουν την αρτηριακή υπέρταση αυτή καθ’ αυτή, με χειρότερη κατάληξη των προσβεβλημένων ασθενών. Ταυτόχρονα, διατυπώθηκε η άποψη ότι ίσως στη συσχέτιση αυτή να συνεισφέρει ο ρόλος ενός ειδικού ενζύμου (του ACE-2) που δρα στο σύστημα ρενίνης αγγειοτασσίνης (ΣΡΑ) και το οποίο παίζει σημαντικό ρόλο τόσο στη υπέρταση όσο και στη λοίμωξη με τον κορωνοιό  (3,4). Έτσι, δημιουργήθηκε η υπόθεση ότι ενδεχομένως φαρμακευτικές αγωγές της αρτηριακής υπέρτασης που επάγουν το ACE-2, μπορεί ν’ αυξάνουν τον κίνδυνο για ανάπτυξη σοβαρής ή/και θανατηφόρου λοίμωξης από COVID-19.

Ποιος είναι ο ρόλος του μετατρεπτικού ενζύμου-2 της αγγειοτενσίνης (ACE-2) με την δράση του κορονοϊού;

Υπενθυμίζεται ότι το μετατρεπτικό ένζυμο -2 της αγγειοτενσίνης (ACE-2) (το ομόλογο δηλαδή του γνωστού ACE που μετατρέπει την Αng I σε Ang II) είναι μία αμινοπεπτιδάση που παίζει σπουδαίο ρόλο στην καρδιακή λειτουργία και στην παθογένεση της υπερτασικής νόσου. Φυσιολογικά, το ACE-2, αποδομεί την αγγειοτενσίνη ΙΙ (ΑΝG II) σε αγγειοτενσίνη (Ang) 1-7 και ακολούθως μετατρέπει την Αng I σε Ang 1-9 . Έτσι, μέσω του ACE2, προκαλείται αγγειοδιαστολή και ασκείται καρδιονεφρική προστασία μέσω ελάττωσης των επιπέδων της Αng II και παράλληλης αύξησης των επιπέδων της Ang 1-7 (5). Για τον λόγο αυτό, ευοδωτές της δράσης του ACE-2 δοκιμάσθηκαν και δοκιμάζονται ως πιθανά αντιυπερτασικά φάρμακα (6,7). Οι υποδοχείς  του ACE-2 παίζουν ρόλο στη παθογένεση της υπέρτασης και του ΣΔ, και εκφράζονται στα επιθηλιακά κύτταρα των πνευμόνων, του λεπτού εντέρου, των νεφρών, της καρδιάς και των αγγείων.

Σε συνέχεια προηγούμενων μελετών με άλλους κορωνοϊούς, πρόσφατες μελέτες κατέδειξαν πως και ο SARS-CoV2 (COVID-19) χρησιμοποιεί το ACE-2 ως κυτταρικό υποδοχέα (προσδενόμενος με την ακίδα του (πρωτεΐνη spike (S) στο ACE -2 ) για την είσοδο του στον πνεύμονα προκαλώντας πνευμονία ή στην καρδιά προκαλώντας μυοκαρδίτιδα (4-6).

Θα πρέπει να αλλάξει η χρήση των αναστολέων του ΣΡΑ σε ασθενείς που πάσχουν από SARS-CoV2 (COVID-19) λοίμωξη;

Η θεραπεία με  αναστολείς του συστήματος RAAS, όπως επί παραδείγματι οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ACEIs) όπως Εναλαπρίλη (Enalapril)

• Ζοφενοπρίλη (Ζofenopril)
• Ιμιδαπρίλη (Imidapril)
• Καπτοπρίλη (Captopril)
• Κιναπρίλη (Quinapril)
• Λισινοπρίλη (Lisinopril)
• Μπεναζεπρίλη (Benazepril)
• Περινδοπρίλη (Perindopril)
• Ραμιπρίλη (Ramipril)
• Σιλαζαπρίλη (Cilazapril)
• Τραντολαπρίλη (Trandolapril)
• Φοσινοπρίλη (Fosinopril)

ή οι αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης (ARBs) (Αποκλειστές των υποδοχέων ΑΤ1 της αγγειοτενσίνης ΙΙ

Οι αποκλειστές (ανταγωνιστές) των υποδοχέων ΑΤ₁ της αγγειοτενσίνης ΙΙ ή σαρτάνες {Angiotensin II receptor antagonists (AT1-blockers, ARBs, sartans)} είναι μη πεπτιδικά παράγωγα του ιμιδαζολο-5-οξικού οξέος με βιοχημική ειδικότητα για του υποδοχείς ΑΤ₁ της αγγειοτενσίνης ΙΙ και αποτελούν την νεότερη γενιά αντιυπερτασικών φαρμάκων.

Η παραγωγή των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειτενσίνης ΙΙ (ΑΥΑ) ξεκίνησε από τη δεκαετία του 1970. Οι πρώτοι πεπτιδικοί ανταγωνιστές που παρήχθησαν όπως η σαραλαζίνη, η σαρίλη και η σαρμεζίνη, λόγω της χαμηλής από του στόματος βιοδιαθεσιμότητά τους, της βραχείας διάρκειας δράσης τους και της μερικής αγωνιστικής τους δράσης δε χρησιμοποιήθηκαν ποτέ στην θεραπεία της αρτηριακής υπέρτασης. Τα περισσότερα από αυτά τα μειονεκτήματα έχουν εν μέρει υπερπηδηθεί από την εισαγωγή πιο πρόσφατα ανεπτυγμένων μη πεπτιδεργικών ανταγωνιστών των υποδοχέων ΑΤ₁ της αγγειοτενσίνης ΙΙ, που αποδείχθηκαν δυνητικά κατάλληλα αντιυπερτασικά φάρμακα για μακροχρόνια θεραπεία, λόγω της μακράς διάρκειας δράσης τους, της καλής βιοδιαθεσιμότητάς τους και της έλλειψης εγγενούς αγωνιστικής δράσης.

Η αγγειοτενσίνη ΙΙ αποτελεί τον κύριο δραστικό παράγοντα του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης (renin-angiotensin system, RAS), ενός σύνθετου χυμικού συστήματος με ενδοκρινή, αυτοκρινή και παρακρινή δράση, που διαδραματίζει ουσιώδη ρόλο στην φυσιολογία της ρύθμισης της αρτηριακής πίεσης και την επίτευξη του ισοζυγίου ύδατος και ηλεκτρολυτών. Το σύστημα αυτό ενεργοποιείται από καταστάσεις που ελαττώνουν τον απόλυτο ή τον ενεργό όγκο αίματος, όπως ο περιορισμός του νατρίου, η χρήση διουρητικών, η απώλεια αίματος, η συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και η κίρρωση καθώς και σε περιπτώσεις ελάττωσης των ολικών περιφερικών αντιστάσεων, όπως συμβαίνει με την χρήση αγγειοδιασταλτικών φαρμάκων. Η αγγειοτενσίνη II (All), δημιουργείται από τον διαχωρισμό της αγγειοτενσίνης I (ATΙ) από το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ) (angiotensin converting enzyme, ACE) και ο κρίσιμος ρόλος της στην ιδιοπαθή υπέρταση προκύπτει από τις ισχυρές αγγειοσυσπαστικές της ιδιότητες, την δράση της στη νευροδιαβίβαση, στη ρύθμιση του όγκου του αίματος και από τις μιτογόνες ιδιότητες της. Σε γενικές γραμμές η υποογκαιμία και / ή η πτώση της αρτηριακής πίεσης οδηγούν σε ενεργοποίηση του συστήματος και αύξηση της παραγωγής αγγειοτενσίνης ΙΙ, που αφενός μεν αυξάνει τον αγγειακό τόνο και τις περιφερικές αντιστάσεις, αφετέρου δε με μηχανισμούς άμεσους αλλά και εξαρτώμενους από την αλδοστερόνη ελλαττώνει τη νεφρική απέκκριση Na. Μέσω αυτής της αγγειοσυσπαστικής και νατριοσυγκρατητικής δράσης η αρχική διαταραχή τείνει να διορθωθεί και συνεπώς επιτυγχάνεται ομοιόσταση της αρτηριακής πίεσης και του όγκου. Που δρουν τα φάρμακα Επίπεδο δράσης των αναστολέων της ρενίνης, των αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (αΜΕΑ) και των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ (ΑΥΑ) στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνηςΟι κύριες δράσεις του συστήματος προάγονται από την αγγειοτενσίνη ΙΙ μέσω του υποδοχέα της ΑΤ1.

«Fake» εικόνα η δήθεν μαζική έξοδος από Αθήνα και Θεσσαλονίκη – Τι λένε τα στοιχεία

Σε fake news φαίνεται να εξελίσσεται η εικόνα περί του «πανικού» και «αδειάσματος» της Αθήνας και της Θεσσαλονίκης με τους κατοίκους όπως ανέφεραν «να αψηφούν τις κυβερνητικές οδηγίες και να φεύγουν προς τα χωριά».

Μάλιστα την κατάσταση επέτεινε και ένας χαμός που επικράτησε την Παρασκευή στα μέσα κοινωνικής δικτύωσης, όπου σχολιαζόταν ποικιλοτρόπως η μαζική έξοδος των Αθηναίων, αφού παρατηρήθηκαν ουρές στα διόδια της Ελευσίνας που όμως οφείλονταν σε μια σειρά πολλών παραγόντων και εν τέλει ήταν απολύτως ψεύτικη εικόνα.

Ψέματα και ο συνωστισμός στα διόδια και οι απειλές των ιθυνόντων

Σήμερα, μία ημέρα μετά την απειλή-προειδοποίηση του υφυπουργού Πολιτικής Προστασίας, Νίκου Χαρδαλιά, προς τους πολίτες ότι το Σαββατοκύριακο «θα κρίνει την αυστηρότητα των νέων μέτρων περιορισμού», ενώ ακούστηκε και το απίθανο και άκρως επικίνδυνο για μια δημοκρατία (όση δημοκρατία, εν πάση περιπτώσει υπάρχει στην Ελλάδα) ότι «Ξέρουμε πόσοι και ποιοι είναι αυτοί που πέρασαν από τα διόδια» (!!!), τα οχήματα που πέρασαν τους αυτοκινητόδρομους μέχρι το μεσημέρι ήταν μειωμένα πάνω από 40%.

Η κίνηση μέχρι και το μεσημέρι της Παρασκευής ήταν ελάχιστα αυξημένη σε σχέση με την Πέμπτη, ενώ αν τη συγκρίνουμε με την περασμένη Παρασκευή 13 Μαρτίου, χθες ήταν αρκετά χαμηλότερη. Ωστόσο, δεδομένων των συνθηκών που επικρατούν, κρίνεται βεβαίως αυξημένη.

Πιο αναλυτικά, σύμφωνα με το ΑΠΕ-ΜΠΕ, από τα διόδια της Ελευσίνας με κατεύθυνση προς Κόρινθο πέρασαν μέχρι χθες στις 3.00 μ.μ. που άρχισαν οι προειδοποιήσεις, 7.778 αυτοκίνητα ενώ την Παρασκευή 13 Μαρτίου είχαν περάσει 22.6012 αυτοκίνητα.

Αντίστοιχα, από τα διόδια Αφιδνών με κατεύθυνση προς Λαμία πέρασαν 10.938 αυτοκίνητα από 25.788 που είχαν περάσει Παρασκευή 13 του μηνός, ενώ από τα διόδια των Μαλγάρων-Θεσσαλονίκης με κατεύθυνση την Αθήνα πέρασαν 5.274 οχήματα από 14.160 την προηγούμενη Παρασκευή.

Υπήρχαν βέβαια και πολίτες που αναγκάζονται να περάσουν τα διόδια καθημερινά, πηγαίνοντας ή επιστρέφοντας από η δουλειά τους, υπήρχε όμως και κόσμος που πήγαινε στα χωριά του, όπως σημειώνει η Τροχαία.

Σημειώνεται ότι στα διόδια σχηματίζονταν ουρές, καθώς οι περισσότεροι ήθελαν είτε να πληρώσουν με κάρτα, είτε να εξυπηρετηθούν από τα αυτόματα μηχανήματα πληρωμής.

https://www.pronews.gr/koinonia/859985_fake-eikona-i-dithen-maziki-exodos-apo-athina-kai-thessaloniki-ti-lene-ta-stoiheia

Η Δέσποινα Τσισκάκη επιμένει όλα τα πιο κάτω είναι προπαγάνδα της Ιταλικής Κυβέρνησης και των κατεστημένων ΜΜΕ.

Εικόνα – σοκ από Ιταλία: Στρατιωτικό κομβόι μεταφέρει πτώματα

Εικόνα – σοκ από το Μπέργκαμο της Ιταλίας: Στρατιωτικό κομβόι μεταφέρει πτώματα © repubblica.it/

Δεν χωράει άλλους νεκρούς ούτε το νεκροταφείο ούτε το κρεματόριο του Μπέργκαμο

Newsroom

Lampedusa 3 Οκτωβρίου 2013, η σφαγή που έκανε την Ιταλία να ανοίξει τα μάτια της

Κομβόϊ στρατιωτικών αυτοκινήτων με φέρετρα στο Μπέργκαμο είναι αλήθεια;

Από την Πέμπτη 1 έως το Σάββατο 3 Οκτωβρίου στη Lampedusa, η “Δεύτερη μέρα της μνήμης και της φιλοξενίας” θα εορτάσει τα 368 θύματα του ναυαγίου της 3ης Οκτωβρίου 2013 και όλους τους μετανάστες που εξαφανίστηκαν στις διαδρομές που οδηγούν στην Ευρώπη. Το Σάββατο το πρωί, μετά τα εγκαίνια του γλυπτού Castaways, η πιο έντονη στιγμή με την πορεία προς την Ευρωπαϊκή Πύλη όπου οι συμμετέχοντες δεν θα σταματήσουν να θυμούνται με τους επιζώντες του ναυαγίου και τον πατέρα Mussie Zerai.

Στις 3 Οκτωβρίου 2013, στις 4.30 το πρωί, ένα πλοίο που έφυγε από τη Λιβύη το προηγούμενο βράδυ βυθίστηκε 800 μέτρα από το νησί των Κουνελιών, στο κομμάτι γης που το χωρίζουν λίγα μέτρα νερό από τη Λαμπεντούζα

Το σκάφος είχε μεταξύ 520 και 550 άτομα στο πλοίο. Παρά τις προσπάθειες προσκόλλησης σε κομμάτια και συντρίμμια και την παρέμβαση μερικών ψαράδων που προσελκύστηκαν από τις κραυγές, 368 άνθρωποι πεθαίνουν από πνιγμό.

Θα υπάρξουν 155 επιζώντες, αλλά κάποιος ισχυρίζεται ότι υπάρχουν επίσης περίπου είκοσι αγνοούμενοι.

Σύμφωνα με τις πρώτες πληροφορίες, η αιτία του ναυαγίου είναι η πυρκαγιά που ξέσπασε στο κατάστρωμα, ενώ το σκάφος σταματά και περιμένει βοήθεια. Στην πραγματικότητα, η φωτιά είναι η αιτία που προκαλεί πανικό στο σκάφος, αναγκάζοντας όλους τους επιβάτες στη μία πλευρά και προκαλώντας την ανατροπή. Όμως, ο παράγοντας που προκαλεί το μεγαλύτερο αριθμό θυμάτων είναι τα εκατοντάδες λίτρα πετρελαίου που υπήρχαν στο κατάστρωμα.

Δεν είναι η πρώτη φορά, αλλά είναι μια από τις πιο σοβαρές μεταναστευτικές τραγωδίες στη σύγχρονη ιστορία στη Μεσόγειο.

Και είναι αυτό που θα θυμάστε περισσότερο για δύο τουλάχιστον λόγους. Πρώτα απ’όλα, γιατί πρόκειται για θύματα που προσπαθούσαν να ξεφύγουν από τη σφαγή που γίνεται στην Ερυθραία:Τα 360 θύματα προέρχονται από αυτό το μικρό αφρικανικό κράτος (τα υπόλοιπα 8 από την Αιθιοπία).

Η ελπίδα για τη χειραφέτηση των φτωχών χωρών μετά την ανεξαρτησία που αποκτήθηκε από την Αιθιοπία στις αρχές της δεκαετίας του ’90, τη χώρα που κυβερνάει ο Isaias Afewerki είναι σήμερα μία από τις πιο παράλογες δικτατορίες στον κόσμο, με τον πληθυσμό να αναγκάζεται να υποδουλωθεί  στο στρατιωτικό νόμο μιας δικτατορίας που μπορεί να διαρκέσει μια ολόκληρη τη ζωή. Έτσι ολόκληρες οικογένειες συνεχώς αποφασίζουν να ξεφύγουν για μια ελεύθερη ζωή.

Κ.λπ., κ.λπ., κ.λπ. Δες τε το υπόλοιπο άρθρο εδώ…

https://www.difesapopolo.it/Archivio/Sociale/Lampedusa-3-ottobre-2013-la-strage-che-fece-aprire-gli-occhi-all-Italia

Σ.γ.: Αλλά όλα αυτά δεν έχουν καμία σχέση με τον κορωνοϊό και όπως λέγει η Δέσποινα Τσισκάκη, κάτι βρώμικο κρύβεται πίσω από τις θρηνητικές οιμωγές των ΜΜΕ και των κυβερνήσεων πλανητικά, τον εγκλωβισμό ολόκληρου του πλανήτη στα σπίτια του και την μετατροπή όλων μας δια της βίας σ’ άνεργους πολίτες, ενώ την ίδια στιγμή οι οικονομίες όλων των κρατών (πολύ περισσότερο της Ελλάδας) καταρρέουν…

Τι συμβαίνει λοιπόν;

Ευαγγελάτος Γεώργιος

Despina Tsiskaki

Μένω Ιταλία εδώ και 20 χρόνια.
Να ξέρετε σας δουλεύουν παγκόσμια.
Δεν υπάρχει ιός δεν υπάρχουν νεκροί.
Έχω ξαδέρφια γιατρούς εδώ οποιος αντιδρά συλλαμβάνεται. Όλοι πρέπει να λένε ναι.
Πέρυσι εδώ στην Ιταλία, θα πω για εδώ που ξέρω, είχαμε 472.000 κρούσματα εποχικής γρίπης κοινής και 9.200 νεκρούς ηλικιωμένους.
Η απλή γρίπη πέρυσι.
Ακούσατε κάποια απαγόρευση; Όχι.
Φέτος με 60.000 κρούσματα και 4.200 νεκρούς ηλικιωμένους ονόμασαν την εποχική γρίπη κορονοϊό.
Εσκεμμένα.τρομοκρατούν το κόσμο παγκόσμια. Για κάποιο άλλο λόγο τον θέλουν μέσα κλεισμένο.
Είδατε νομίζω στο Μπέργκαμο στρατιωτικά οχήματα να περνάνε μέσα από τη πόλη και είπαν ότι ήταν νεκροί φέρετρα.
Δεν υπήρξε ποτέ αυτό. Έλληνες σας δουλεύουν μην ακούτε τα ΜΜΕ. Κάτι άλλο υπάρχει όχι ιός.
Βάφτισαν την κοινή εποχική γρίπη κορονοϊό.
Και φέτος έχει πολύ λιγότερα κρούσματα παγκόσμια.
Τα στρατιωτικά οχήματα που είδατε ήταν μοντάζ.
Ήταν από το 2013 τότε που στη Λαμπεντουζα βούλιαξε ένα πλοίο με μετανάστες και τους πέρασαν (τους πνιγμένους) μέσα από το Μπέργκαμο με στρατιωτικά οχήματα.
Εδώ ο κόσμος ξεσηκώνεται.
Έλληνες σας δουλεύουν  δεν υπάρχει ιός.
Κάτι άλλο γίνεται .
Μη σας φοβίζουν είναι όλα σκηνοθεσία παγκόσμια.
Ζω εδώ 20 χρόνια. Στην Ιταλια ξεσηκώνονται.
Σας δουλεύουν
Παγκόσμια χούντα για κάποιο λόγο.
Αυτό δεν σας δείχνουν;;;
Οι νεκροί είναι από το 2013 στη Λαμπεντουζα.
Σας δουλεύουν ….
Δείτε 2013 Λαμπεντουζα.
Αυτό είδατε στην Ελλάδα από τα ΜΜΕ.
Θέλουν ξύλο. (Σ.γ.: Για μας βαρύτατη τιμωρία ιδίως οι ηγέτες μας και τα ισχυρά ΜΜΕ).
Δείτε άλλο ποστ φωτό με τα οχήματα που σας δείξανε στην Ελλάδα.ε  Είναι από το 2013 από τη Λαμπεντούζα που πέρναγαν μέσα από εδώ πηγαίνοντας στο κλειστό γυμναστήριο

οι φωτογραφίες με τα φέρετρα είναι από το 2013

https://www.difesapopolo.it/Archivio/Sociale/Lampedusa-3-ottobre-2013-la-strage-che-fece-aprire-gli-occhi-all-Italia  

Bill Gates warned us of a COVID-19-like pandemic — watch his TED Talk from 2015

Κορωνοϊός: Οδηγίες καθαρισμού και απολύμανσης από το υπουργείο Υγείας

Σε πόση ώρα αδρανοποιείται ο κορωνοϊός από τις επιφάνειες μετά την χρήση αντισηπτικών αλκοολούχων διαλυμάτων;

Χρησιμοποιούμε την χλωρίνη με χλιαρό ή κρύο νερό για να απολυμάνουμε τις επιφάνειες; Απαντήσεις σε αυτά τα πρακτικά ζητήματα της καθημερινής μάχης των πολιτών κατά της διασποράς του κορωνοϊού περιέχει η εγκύκλιος του υπουργείου Υγείας αναφορικά με τα «Μέτρα καθαρισμού και απολύμανσης σε χώρους και επιφάνειες κατά την εξέλιξη της πανδημίας του SARS-CoV-2», που στάλθηκε στις Γενικές Διευθύνσεις Δημόσιας Υγείας όλων των περιφερειών της χώρας.

Παρά το γεγονός ότι περίπου το ένα τρίτο των λοιμώξεων ανώτερου αναπνευστικού στον άνθρωπο μπορεί να προκαλείται από κορωνοϊούς, ο κορωνοϊός SARS–CoV-2 είναι στέλεχος που απομονώνεται για πρώτη φορά από τον άνθρωπο. Με βάση τα διαθέσιμα επιδημιολογικά δεδομένα, φαίνεται ότι ο κορωνοϊός SARS–CoV-2 πιθανότατα μεταδίδεται από άνθρωπο σε άνθρωπο μέσω σταγονιδίων που αποβάλλονται από άτομο που νοσεί, μέσω βήχα ή πταρμού ή με άμεση ή έμμεση επαφή με εκκρίσεις αναπνευστικού (δηλαδή μέσω μολυσμένων χεριών). Ο χρόνος επώασης της νόσου, υπολογίζεται σε 2-14 ημέρες με μέσο χρόνο επώασης τις 5 ημέρες.

«Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας, ο ιός SARS-CoV-2 μπορεί να επιβιώνει σε επιφάνειες από λίγες ώρες έως αρκετές ημέρες και εξαρτάται από τις ποικίλες συνθήκες που επικρατούν στο περιβάλλον (θερμοκρασία και υγρασία) και τον τύπο της επιφάνειας (μέταλλο, ξύλο, χαρτί, γυαλί, πλαστικό κ.α.)».

Στο πλαίσιο αυτό και λόγω της πιθανής επιβίωσης του ιού στον περιβάλλοντα χώρο, θα πρέπει να καθαρίζονται επαρκώς και να απολυμαίνονται όλοι οι χώροι και σημεία επαφής (δάπεδα, τοίχοι, οροφές, πάγκοι εργασίας, ράφια, καρότσια, καλάθια, ασανσέρ, πόμολα, κουπαστές σκάλας, συσκευές τηλεφώνου, πληκτρολόγια, κλπ.) Οι διαδικασίες καθαρισμού πρέπει να λαμβάνουν χώρα πριν την απολύμανση.

Επισημαίνεται ότι η εφαρμογή του απολυμαντικού γίνεται με την αυστηρή τήρηση των όρων και οδηγιών χρήσης τους και εξασφαλίζεται και επαρκής αερισμός του χώρου. «Οι ανθρώπινοι κορωνοϊοί αδρανοποιούνται με διαδικασία απολύμανσης επιφανειών εντός ενός λεπτού (1΄) με αντιμικροβιακούς παράγοντες όπως: Υποχλωριώδες νάτριο1 σε συγκέντρωση 0,1%, Αιθανόλη 70% και Υπεροξείδιο του υδρογόνου 0,5%».

Όσον αφορά στην χρήση απορρυπαντικών «(σαπούνια και άλλα καθαριστικά) πρέπει να χρησιμοποιείται χλιαρό νερό ενώ για τη χρήση απολυμαντικών, π.χ. χλωρίνης, κρύο νερό για την αποφυγή της δημιουργίας ανεπιθύμητων αντιδράσεων. Μετά τον καθαρισμό με την χρήση κατάλληλου απορρυπαντικού, η επιφάνεια πρέπει να στεγνώσει για να ακολουθήσει η απολύμανση με χρήση κατάλληλου απολυμαντικού, το οποίο πρέπει να είναι εγκεκριμένο από τον ΕΟΦ , με ιοκτόνο δράση (συμπεριλαμβανομένων των κορωνοϊών)».

Πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στην αποφυγή ανάμειξης καθαριστικών και απολυμαντικών, εκτός αν οι ετικέτες υποδεικνύουν ότι ο συνδυασμός τους ενδείκνυται (π.χ. Ο συνδυασμός χλωρίνης με καθαριστικά αμμωνίας μπορεί να προκαλέσει σοβαρό τραυματισμό ή ακόμη και τον θάνατο).

protothema.gr

Τα στατιστικά νούμερα δείχνουν πως από τη γρίπη φέτος πέθαναν 80.000 ενώ από τον κορωνοϊό μόλις 7.500 (so far).  Πως εξηγείται αυτός ο παγκόσμιος πανικός που σπέρνουν ΜΜΕ και κυβερνήσεις;

Ευαγγελάτος Γεώργιος

Στην Αμερική φτιάχνουν στρατόπεδα Σ Υ Γ Κ Ε Ν Τ Ρ Ω Σ Ε Ω Σ για να βάλουν σε καραντίνα τους ασθενείς με κορονοϊό. Στην Georgia στις ΗΠΑ θα τους βάλουν στο ‘Hard Labor Creek State Park’….

Αυτό είχε ως στόχο να διαβεβαιώσει τους κατοίκους, ότι γινόταν κάτι για να προετοιμαστούν, αλλά αυτό δεν ήταν ευπρόσδεκτο για κάποιους πολίτες, γιατί η καραντίνα σε ένα “απομονωμένο τμήμα” ενός τόπου που ονομάζεται “Hard Work Creek” ακούγεται σαν μια ταινία τρόμου…

 

Στην Τζώρζια δεν βρίσκονται και οι πλάκες των σατανάδων της οικουμένης, που μιλούν για μείωση του πληθυσμού;;;*

Ώστε ξεκινούν με… Creek…

Θα τα καταφέρουν;;;

Καλλιόπη Σουφλή

Ανακοινώθηκε ότι η Πολιτεία Georgia, στον Νότο των Ηνωμένων Πολιτειών θα μετατρέψει ένα τμήμα ενός κρατικού πάρκου σε ζώνη απομόνωσης για ασθενείς με κορονοϊό. 

 

Λίγο μετά την άφιξη του ιού στη Γεωργία, ο κυβερνήτης του κράτους, Brian Kemp, ανακοίνωσε ότι οι κρατικοί υπάλληλοι προετοίμαζαν το Hard Work Creek State Park στην κομητεία Morgan για την απομόνωση και την παρακολούθηση των ασθενών που μπορεί να έχουν εκτεθεί στην ασθένεια που προκαλείται από τον κορονοϊό. 

 

 

 

 

 

Αυτό είχε ως στόχο να διαβεβαιώσει τους κατοίκους ότι γινόταν κάτι για να προετοιμαστούν, αλλά αυτό δεν ήταν ευπρόσδεκτο για κάποιους πολίτες, γιατί η καραντίνα σε ένα “απομονωμένο τμήμα” ενός τόπου που ονομάζεται “Hard Work Creek” ακούγεται σαν μια ταινία τρόμου .

 

Πηγή

 * Οι πλάκες της Τζώρτζια…

ΟΙ ΠΛΑΚΕΣ ΤΩΝ ΣΙΩΝΙΣΤΩΝ!

 

ΚΑΤΑΡΑΜΕΝΗ ΦΑΡΑ…

 

ΣΤΟΧΟΣ ΣΑΣ ΠΑΝΤΑ ΗΤΑΝ Ο ΕΛΛΗΝΙΣΜΟΣ ΚΑΙ Ο ΧΡΙΣΤΙΑΝΙΣΜΟΣ.

https://attikanea.blogspot.com/2020/03/georgia-hard-labor-creek-state-park.html
Σ.γ.: Οι ρατσιστικές χυδαιότητες πάνω στις ΠΛΑΚΕΣ και μια φράση γραμμένη με κόκκινο: ΟΙ ΠΑΓΚΟΣΜΙΟΠΟΙΗΤΕΣ ΘΕΛΟΥΝ ΤΟ 80% ΑΠΟ ΜΑΣ ΝΕΚΡΟΥΣ! δείχνει πως υπάρχουν ακόμη σκεπτόμενοι, ατίθασοι και ελεύθεροι άνθρωποι.